探索帕金森病中 TIMP2 遗传学与脑脊液水平：神经退行性变与衰老的生物标志物

《GeroScience》：Exploring TIMP2 genetics and CSF levels in Parkinson’s disease: biomarkers of neurodegeneration and ageing

　　**摘要****目的**基质金属蛋白酶（MMPs）调节细胞外基质重塑，并与神经退行性变和大脑老化有关。基质金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP2）与海马可塑性和认知功能相关。我们研究了脑脊液（CSF）中TIMP2水平和遗传变异是否与帕金森病（PD）及其与路易体痴呆（DLB）连续谱中的临床特征相关，特别关注与老化相关的过程。**方法**分析了480例PD患者、67例DLB患者和16例对照参与者的脑脊液TIMP2水平。PD患者按*GBA1*突变状态进行分层。横断面分析包括临床量表和已确立的脑脊液生物标志物（β-淀粉样蛋白1-42、h-TAU、p-TAU、神经丝轻链（NfL）和α-突触核蛋白）。纵向分析使用TIMP2三分位数和*TIMP2*基因内选定的单核苷酸多态性（SNPs）评估认知障碍和运动进展。**结果**脑脊液TIMP2水平与年龄呈正相关，并与神经退行性变标志物相关。与女性相比，男性PD患者中观察到更高的水平；与对照组相比，女性DLB *GBA1*患者中观察到更高的水平。TIMP2水平与认知障碍的发生率或发生时间无显著关联。在PD *GBA1*患者中，较高的TIMP2水平与姿势不稳增加相关。探索性遗传分析表明，特定的SNPs（*rs1384364*、*rs8068674*）与更有利的认知结局或延迟的运动进展相关。**结论**脑脊液TIMP2水平主要反映与神经退行性变相关的老化过程，而非疾病特异性效应。*TIMP2*的遗传变异可能与临床异质性有关。这些发现支持细胞外基质相关老化机制在PD及相关疾病中的作用。