任务自适应多模态分子表示用于结构敏感性质预测

《Chemical Science》：Task-adaptive multimodal molecular representations for structure-sensitive property predictionOpen Access

　　

结构敏感性质（SSPs，包括活性悬崖和手性依赖性质）对分子机器学习提出了挑战，因为微小的结构扰动可能导致性质的突变，并使平滑的结构-性质假设失效。研究人员提出了CAMF（Chirality- and Activity-cliff-aware Multimodal Framework），一种任务自适应框架，通过选择性整合互补的分子证据来建模SSPs。为了系统评估该问题，研究人员构建了SSPBench，一个涵盖77个常规ADMET和理化性质任务以及活性悬崖和手性敏感基准的基准测试。CAMF使用基于随机森林的特征选择和自适应融合，整合分子嵌入和专家定义描述符，从而能够在降低多模态冗余的同时实现性质特异性的信息信号优先化。在十个基线中，CAMF在SSP任务上取得了最佳整体性能，在活性悬崖数据集上平均R²最高提升29.5%，并在90 364个具有TD-DFT计算光学旋转强度的手性分子上将MAE降低最多23.3%。消融分析表明，这些增益源于任务自适应多模态整合，而非朴素特征拼接。更广泛地，研究结果揭示模态相关性强烈依赖于任务，在非平滑性质区域中，描述符和3D几何变得特别重要。案例研究进一步支持了CAMF在识别活性相关子结构和临床相关毒性风险方面的可解释性和实用性。

**CAMF：面向结构敏感性质预测的任务自适应多模态分子表示框架**

**1. 研究背景与问题**

分子性质预测（MPP）是分子机器学习的核心任务，旨在直接从分子结构推断生化与药理学性质，从而支持药物发现中的先导物识别、优化与安全性评估。然而，结构敏感性质（SSPs）——包括活性悬崖（activity cliffs）和手性依赖性质（chirality-dependent properties）——对现有方法构成了严峻挑战：微小的结构扰动可能引起性质的剧烈变化，打破了许多表示学习策略所依赖的平滑结构-性质假设。现有自监督学习（SSL）范式隐含假设结构相似的分子具有相似性质，但在SSP任务中该假设失效。此前研究表明，当前基于SSL的分子表示在挑战性MPP任务上甚至可能逊于手工描述符，说明瓶颈并非模型容量不足，而是表示所捕获的结构证据与目标性质调控信号不匹配。因此，需要探索多模态分子表示，即整合分子图、序列式表示和专家描述符等互补结构视图，但不同模态在SSP预测中的信息量、贡献方式及融合策略仍不明确。

**2. 研究目标与总体思路**

为系统回答上述问题，研究人员构建了SSPBench基准，涵盖77个常规ADMET和理化性质任务、30个活性悬崖数据集以及90 364个手性分子（含TD-DFT计算的光学旋转强度标签）。在此基础上提出CAMF（Chirality- and Activity-cliff-aware Multimodal Framework），一种任务自适应模态互补框架。CAMF整合1D（MoLFormer）、2D（GROVER）、3D（Uni-Mol）分子嵌入和Mordred描述符，通过基于随机森林（RF）的特征选择与注意力融合模块，实现性质特异性的信号优先化和多模态冗余抑制。评估囊括十个基线模型，并在常规与SSP任务上全面比较。

**3. 主要关键技术方法**

SSPBench中的ADMET和理化任务来源于同行评议研究与公共ADMET资源；活性悬崖数据集来自ChEMBL（48 707分子），覆盖激酶、核受体、G蛋白偶联受体等靶标家族；手性分子来自PubChem（131 000分子），其中31 270对单中心对映体用于R/S分类，45 182对用于TD-DFT旋光强度回归。CAMF的特征构造采用MoLFormer（1D）、GROVER（2D）、Uni-Mol（3D）和Mordred描述符；特征选择基于随机森林的基尼重要性（Gini importance）；自适应融合采用注意力机制；评估指标包括AUC、R²和MAE。对照基线包括Chemprop、AttentiveFP、FP-GNN、MolCLR、MolMCL、GROVER、MoLFormer、Uni-Mol、KPGT和ECFP_RF。

**4. 研究结果**

**2.1 SSPBench与CAMF概览**：研究人员通过构建涵盖常规任务和SSP任务的基准，验证了模态互补性的普遍价值，并开发了包含多模态特征构建、任务自适应特征选择和注意力融合的CAMF框架。

**2.2 CAMF改善了活性悬崖预测性能**：在30个活性悬崖结合效力预测任务上，CAMF达到平均R²=0.665，优于MoLFormer、GROVER、Uni-Mol和KPGT等强基线，并在16个任务上取得最优。描述符变体CAMF_des（平均R²=0.649）显著优于嵌入变体CAMF_emb（0.586），表明专家描述符对捕捉细微结构扰动引发的活性突变至关重要。

**2.3 CAMF捕获任务特异性立体化学需求**：在R/S对映体分类任务（31 270对）中，2D图模型表现接近完美，CAMF达到95.3%的ROC-AUC；在光学旋转强度回归任务（45 182对）中，CAMF取得最低MAE（0.0309），较基线降低2.5%–23.3%，且3D感知的Uni-Mol优于多数2D模型。这说明手性敏感预测强依赖任务：显式立体中心分配主要依靠2D图信息，而立体化学依赖的物性预测则需要3D几何信息。

**2.4 常规性质基准显示模态互补偏好**：在62个ADMET分类和15个理化回归任务上，CAMF平均AUC达84.1%、平均R²达71.3%，优于全部基线。单模态分析中，2D特征在多数常规任务上最强，但整合所有模态后性能最佳，表明模态互补性在平滑性质区域同样有效。

**2.5 任务自适应特征选择与融合解释性能提升**：消融研究表明，将1765维嵌入特征经RF选择降至100维后，AUC提升1.0%、R²提升3.8%；描述符特征降至200维时最佳。注意力融合进一步带来增益，且CAMF增强的单模态变体优于原始对应模型。这证明性能提升源自自适应特征选择与融合，而非简单增大特征维度或拼接。

**2.6 活性悬崖预测的机制可解释性**：对三个凝血酶靶向活性悬崖化合物的SHAP分析显示，与芳香六元环相关的描述符（如ATSC6C、ATSC6p）对活性预测呈正贡献，而含氮侧链和亲水表面积描述符（SlogP_VSA1）呈负贡献。分子对接结果与之一致，表明CAMF能够提取化学意义上可解释的活性决定子结构。

**2.7 临床安全毒性回顾性案例**：对替加色罗、罗非昔布、瑞戈非尼、非阿尿苷（FIAU）和奥贝胆酸（OCA）的回顾性预测中，CAMF对心脏毒性和肝毒性相关终点的警报与临床报告一致，部分结果优于ADMETlab 3.0和admetSAR 3.0，展示了其在安全风险优先级排序中的潜在实用价值。

**5. 总结与结论讨论**

综合来看，CAMF的优异性能并非来自单一表示，而是源于对不同模态信息的任务自适应整合。模态相关性在不同性质领域表现出强任务依赖性：2D图信息在常规ADMET预测和立体中心分配中尤为关键，而描述符和3D几何在活性悬崖和立体化学依赖性质预测中不可或缺。研究人员翻译结论如下：“结构敏感性质暴露了分子机器学习中的根本性挑战，因为微小的结构扰动可导致分子行为的巨大变化，从而打破了许多现有表示学习策略所依赖的平滑结构-性质假设。在这项工作中，研究人员表明，准确建模SSP不依赖于任何单一分子表示，而依赖于任务自适应地整合互补结构证据。在活性悬崖、手性敏感基准以及常规分子性质任务上，结果一致表明模态相关性强烈依赖任务：2D图信息通常对常规ADMET和立体中心分配非常有用，而描述符和3D几何对活性悬崖和立体化学依赖性质的预测尤其重要。为系统检验该问题，研究人员构建了SSPBench，并开发了CAMF，一种通过特征选择和自适应融合整合MoLFormer、GROVER、Uni-Mol和Mordred描述符的任务自适应模态互补框架。CAMF不是依赖朴素的多模态拼接，而是选择性地优先化性质相关的分子证据，同时抑制冗余或任务无关信号。这种设计使CAMF在多种性质场景中取得稳健而准确的表现，尤其在具有挑战性的SSP任务中增益显著。机制分析进一步表明，CAMF能恢复活性变化的化学决定因素，并在代表性案例研究中识别出临床相关的毒性风险，支持了其可解释性和实用价值。”