可见光铜催化1,3-二烯与氮杂双环[1.1.0]丁烷的碳胺化反应模块化合成官能化氮杂环丁烷

《Chemical Science》：Modular synthesis of functionalized azetidines through visible-light copper-catalyzed carboamination of 1,3-dienes with azabicyclo[1.1.0]butanesOpen Access

　　

氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABBs）的张力释放反应性为取代氮杂环丁烷的合成提供了有力途径，然而，面向高度官能化、含烯丙基胺骨架的模块化构建仍不成熟。研究人员报道了一种可见光铜催化四组分偶联反应，通过ABBs实现芳基取代1,3-二烯的1,4-碳胺化，从二烯、芳胺和亲电试剂组装带有季碳中心的氮杂环丁烷。协同铜/光氧化还原催化将张力释放产生的氮杂环丁基自由基与烯丙基C–N键形成相结合，在单一、氧化还原中性的操作中提供带有烯丙基胺的高度官能化氮杂环丁烷。该反应具有高1,4-区域选择性和广泛的官能团耐受性，适用于多种苯胺、ABBs、二烯和亲电试剂，并在温和条件下进行。生物相关的复杂分子多样性衍生、可放大性及下游官能化转化凸显了该平台的合成实用性，而DFT计算将1,4-选择性归因于稳定非共价相互作用有利于苄位C–N偶联，以及位阻排斥不利于竞争路径。

**论文解读：可见光铜催化ABBs与1,3-二烯的模块化1,4-碳胺化反应**

**一、研究背景与问题**

氮杂环丁烷作为结构刚性的四元含氮杂环，在药物化学中具有重要地位，其紧凑的三维构型能够增强分子的效能和选择性。氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABBs）是张力激活的氮杂环丁烷前体，其亲电活化可引发开环并在产物中引入季碳中心。近年来，自由基介导催化的发展使得在温和、氧化还原中性条件下利用张力释放自由基中间体进行C–C和C–杂原子键构建成为可能。然而，将取代1,3-二烯作为氮杂环丁基自由基受体的研究仍不充分。已有工作如Huang等人利用光诱导钯催化实现了氮杂环丁基自由基对芳基取代1,3-二烯的加成及随后的分子内N-环化，构建桥连环骨架，但该策略因环化过程将氮原子并入新形成的桥环，无法引入外部氮亲核试剂。相反，若采用分子间方式用外部胺捕捉烯丙基中间体，则可模块化构建含季碳氮杂环丁烷的烯丙基胺类药物相关骨架，同时允许碳组分和氮组分独立变化并保留烯烃部分。然而，这种收敛性转化尚未实现，主要挑战在于对离域烯丙基中间体上胺化位点的选择性控制。研究人员据此提出利用铜/光氧化还原协同催化，实现ABBs的张力释放活化与1,3-二烯的区域选择性1,4-胺化双官能化。

**二、研究内容与结论**

研究人员开发了一种可见光驱动的铜金属光氧化还原四组分偶联反应，通过ABBs的张力释放活化实现芳基和烷基取代1,3-二烯的1,4-碳胺化。在单次操作中，ABB、共轭二烯、芳胺和亲电活化剂结合，在温和、氧化还原中性条件下生成带有季碳中心的氮杂环丁烷。该转化在二烯两端同时安装C–C键和远端C–N键，具有高1,4-区域选择性。平台耐受广泛的官能团变化，并可兼容多种ABB亲电活化剂（如Boc2O、CbzCl和磺酰氯）。通过分子间方式捕捉二烯衍生的烯丙基中间体而非分子内环化，该工作提供含有烯丙基胺和完整季碳氮杂环丁烷的开链产物，与先前ABB–二烯张力释放化学构建的桥环骨架形成互补。论文发表在《Chemical Science》。

**三、主要关键技术方法**

研究人员采用的主要技术方法包括：可见光光氧化还原与铜协同催化体系，以[Ir(dFMeppy)₂dtbbpy]PF₆为光催化剂、CuBr/L1为铜催化体系；Stern–Volmer发光淬灭实验；紫外-可见吸收光谱；自由基捕获实验（TEMPO）；自由基钟实验；密度泛函理论（DFT）计算（M06/def2-TZVP/LANL2DZ/SMD//PBE0-D3(BJ)/def2-SVP/LANL2DZ水平），并结合IGMH非共价相互作用分析。反应以商品化或易得底物为原料，无需特殊预处理。

**四、研究结果**

**条件优化。** 以苯甲酰基ABB **1a**、反式-1-苯基-1,3-丁二烯 **2a**、N-甲基苯胺 **3a** 和Boc₂O **4a** 为模型底物，系统筛选铜源、配体、碱和光催化剂，确定[Ir(dFMeppy)₂dtbbpy]PF₆/CuBr/L1在蓝光LED照射下为最优体系，以80%产率得到目标产物 **5a**，1,4-区域选择性>20:1。对照实验表明铜催化剂和LiBr均为必需，无光时即使在80 °C也不反应，排除了热引发途径；无光催化剂时仍可获得12%产率，表明原位生成的光激发Cu(I)物种可部分独立驱动氮杂环丁基自由基形成。

**芳胺底物范围。** N-烷基苯胺在邻、间、对位带有供电子或吸电子取代基时均能顺利反应（**5a–5m**），卤素、三氟甲基、三氟甲氧基等官能团均耐受。3,4-二取代N-甲基苯胺、环状仲胺（四氢喹啉、苯并吗啉）以及N-烷基链上带酯基、苯基和氰基的苯胺均可参与反应。N-异丙基苯胺反应性降低（**5t**），可能归因于大位阻异丙基阻碍配体交换。伯芳胺（苯胺、对甲苯胺、对氯苯胺）也能反应，但效率较低（**5u–5w**，23–40%产率）。

**亲电活化剂范围。** 除Boc₂O外，CbzCl和多种磺酰氯均可有效活化ABB，实现对氮杂环丁烷氮取代基的直接多样化修饰，同时保持优异的1,4-区域选择性。对甲基、对叔丁基、对甲氧基苯磺酰氯，以及空间位阻较大的均三甲苯磺酰氯和2-噻吩磺酰氯均能参与反应，塞来昔布衍生的磺酰氯也可得到相应偶联产物（**5ag**）。

**ABB底物范围。** 苯甲酰基片段上带有供电子（对甲基、对叔丁基、对NMe₂、对OMe）或吸电子基团（氟、氯、三氟甲基）的ABB均能高效反应。邻位、间位取代以及萘基、噻吩基ABB同样适用。脂肪族酰基取代的ABB（环丁基、环己基、新戊基）也可顺利转化。

**二烯底物范围与复杂分子多样化。** 苯基-1,3-二烯带有对位甲基、溴、CO₂Me、CF₃以及邻位、间位甲基时均反应良好，1-萘基二烯和脂肪族共轭二烯也能以高区域控制得到1,4-加合物。利用丙磺舒、非布索坦、氟比洛芬和吉非罗齐等药物衍生底物，成功实现了药物–氮杂环丁烷共轭物的模块化合成，并保持高1,4-区域选择性。

**机理研究。** 独立合成的3-溴代氮杂环丁烷 **1aa** 在标准条件下可转化为产物 **5a**，支持其作为反应中间体；使用环丙基二烯 **2aa** 的自由基钟实验得到开环产物 **6a**，证实了自由基中间体的存在。Stern–Volmer实验表明CuBr能有效淬灭激发态Ir光催化剂，而 **1aa** 的淬灭可忽略，说明光激发Ir催化剂氧化Cu(I)而非直接生成氮杂环丁基自由基。TEMPO捕获实验完全抑制产物形成并分离出TEMPO-氮杂环丁烷加合物 **6b**（86%产率），强有力证明了氮杂环丁基自由基的生成。在无二烯时，Ir/Cu介导的反应不能得到ABB与苯胺的直接偶联产物，表明铜优先捕获二烯衍生的烯丙基自由基。UV-vis光谱研究显示CuBr₂/L1混合物在约420 nm处有吸收，加入N-甲基苯胺后发生红移，支持配体交换形成Cu(II)–酰胺络合物。动力学研究表明反应对N-甲基苯胺浓度为零级依赖，排除了外球亲核进攻机制，支持通过Cu(III)中间体还原消除形成C–N键。

**DFT计算。** 计算表明氮杂环丁基自由基优先加成到二烯末端碳（C1），通过TS1的能垒为11.6 kcal mol^?1，而加成到内部碳（C2）的能垒高达24.1 kcal mol^?1。烯丙基自由基在C4位被Cu(II)–酰胺络合物捕获形成Cu(III)配合物后，经TS3还原消除得到1,4-产物，能垒7.3 kcal mol^?1；而竞争性1,2-路径经TS4的能垒为12.6 kcal mol^?1，TS4比TS3高5.3 kcal mol^?1，与实验观察到的>20:1区域选择性一致。TS4中苯胺N-甲基与二烯和Boc基团的C–H氢之间存在更短的H?H接触（2.035和2.263 ?），表现出明显的位阻排斥。IGMH分析显示TS3中具有稳定的C–H?π和π?π非共价相互作用，而TS4中仅存在C–H?π相互作用，π?π相互作用缺失。因此，1,4-选择性源于TS3中稳定非共价相互作用与TS4中显著位阻排斥的共同作用。

**五、总结与结论**

研究人员开发了一种可见光驱动的铜催化四组分1,3-二烯1,4-碳胺化反应，利用ABBs的张力释放活化产生氮杂环丁基自由基，加成至共轭二烯后经烯丙基铜中间体进行Cu(III)介导的C(sp³)–N键形成，在单步操作中同时安装烯丙基胺和季碳中心于高度官能化的氮杂环丁烷上。该反应条件温和、氧化还原中性，兼容多样的苯胺、ABBs和二烯底物，且可通过可互换的活化剂实现氮取代基的程序化修饰。DFT计算揭示了高1,4-区域选择性源于竞争过渡态中非共价相互作用与位阻排斥的协同效应。通过分子间方式捕捉二烯衍生的烯丙基中间体，该策略提供了将烯丙基胺与完整季碳氮杂环丁烷配对的开链、sp³丰富的骨架，与现有ABB–二烯化学互补，为药物相关的含氮骨架提供了通用合成途径。