抑制剂氟化模式调节蛋白质表面动力学与化学诱导的二聚化

《Chemical Science》：Inhibitor fluorination pattern modulates protein surface dynamics and chemically induced dimerizationOpen Access

　　

利用小分子配体作为"分子胶"来调节复合物的寿命、定位和功能，从而调控细胞过程，这是通过化学诱导实现生物大分子邻近效应的一种强大策略。然而，控制此类可诱导相互作用的结构-活性关系仍然难以捉摸。在此，我们使用一系列靶向必需寄生虫氧化还原酶的可自组装同源二聚化剂，提出了一种系统的氟化引导策略，将诱导的蛋白同源二聚体亲和力调节了两个数量级。通过结合NMR光谱、分子动力学模拟、色谱法、多角度光散射、质谱、量热法和功能测定，我们证明二聚化剂的氟化模式通过调节结合配体和构成二聚体界面的蛋白残基的构象动力学来调节同源二聚体亲和力。这些发现建立了一个可推广的框架，用于理解配体氟化如何影响蛋白表面动力学和蛋白相互作用。它们还揭示了分子胶的氟化模式如何调节具有生物学意义的亲和力范围内的可诱导蛋白组装，为邻近诱导分子的理性设计提供了机制原理。

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? 2026 The Author(s). 由英国皇家化学学会出版

2026

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