转肽酶介导的低反应活性亲电底物制备多种大环肽骨架（开放获取）

《Chemical Science》：Sortase-mediated Generation of Various Macrocyclic Peptide Scaffolds from Low-reactivity Electrophilic SubstratesOpen Access

　　

大环肽具有多种优势，包括增强组织渗透性、低免疫原性、良好的蛋白酶降解抵抗性以及对靶向特异性，使其在药物开发中越来越具有吸引力。遗传编码的环肽库能够实现环肽先导化合物的快速便捷从头发现，避免了分离天然环肽的繁琐和耗时过程。在遗传编码的环肽库中，环肽骨架的构建通常需要生物正交反应来环化由噬菌体或 mRNA 产生的肽。环肽骨架的多样性受环化反应类型的限制。晚期半胱氨酸交联是构建具有不同环状骨架的遗传编码环肽的一种便捷方法。然而，无酶环化策略虽然通用，但通常受限于反应动力学、化学选择性和生物相容性之间固有的权衡——当需要在展示平台中保持遗传载荷的功能完整性时，这些因素变得尤为关键。转肽酶介导的肽连接和一锅法环化（SPLOC）是一种温和的化酶修饰策略，利用转肽酶将低反应活性的氯乙酰基引入噬菌体展示的肽中，随后与半胱氨酸残基进行分子内环化以生成环肽。先前的基于转肽酶的平台仅使用氯乙酰基，限制了广泛化学空间的探索。在本研究中，我们设计并合成了一系列低反应活性的亲电肽底物，测试了它们与转肽酶的相容性，并生成了多种环肽骨架。结合噬菌体展示，我们发现了多种靶向人 IgG1 Fc 蛋白和 TROP2 的环肽配体，证明了我们方法的实用性。转肽酶与各种低反应活性亲电肽底物相容性的发现将为构建具有多种骨架的环肽库提供有用的化酶方法。

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? 2026 作者。由皇家化学会出版

2026

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