综述：1,4-二胺骨架选择性构建的研究进展

《Tetrahedron Chem》：Recent advances in the selective construction of 1,4-diamine motifs

　　

近年来，1,4-二胺骨架的选择性构建取得了显著进展。本文综述了通过选择性C–N键和C–C键形成策略合成1,4-二胺的最新方法，重点关注其选择性控制模式与合成应用性。根据逆合成分析，现有策略可分为两大类：第一类是在预先存在的碳骨架上安装一个或两个氮官能团，包括共轭二烯的二胺化、导向氢胺化、应变环开环、芳烃去芳构化以及C–H二胺化；第二类是通过含氮片段之间的C–C键形成来组装1,4-二胺骨架。二烯二胺化可利用π-烯丙基金属中间体或形式环加成实现远端C–N键构建；导向氢胺化借助底物中预置的氨基或酰胺基团配位金属中心，通过金属环中间体控制远端选择性和链长；应变释放策略利用小环化合物中高能C–C键的选择性断裂预设1,4-官能团关系；去芳构化方法可将平面芳烃转化为三维环状1,4-二胺骨架；C–H二胺化则通过两次C(sp3)–H键胺化实现从无官能化烃类到1,4-二胺的直接转化；而C–C键形成策略（如有机催化不对称Mannich反应、Cu–Josiphos催化2-氮杂三烯与亚胺的还原偶联等）有利于不对称合成和立体化学控制。尽管各类方法在底物适用范围、氮源种类和选择性控制方面仍存在挑战，但这些互补策略共同拓展了1,4-二胺的合成空间，并为复杂分子后期修饰和生物基单体合成提供了新途径。

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（以下为主体部分总结）

2. Diene-based strategies for the synthesis of 1,4-diamines
共轭二烯的直接1,4-二胺化是构建1,4-二胺骨架最简明的策略之一，因为二烯本身可作为四碳平台，在末端位置形成两个远端C–N键。其核心挑战在于避免竞争性的1,2-加成、单官能化以及区域异构体生成。1979年?kermark和B?ckvall等人报道的钯(II)促进的1,3-二烯1,4-二胺化通过π-烯丙基钯中间体实现了远端胺化，但需使用化学计量钯试剂。2012年Lishchynskyi和Mu?iz发展了高价碘介导的共轭二烯与三烯的区域选择性二胺化：例如二烯底物在碘(III)试剂存在下与磺酰亚胺氮源反应，金属-free条件下得到1,4-二胺化产物，但简单1,3-丁二烯给出1,2-与1,4-产物混合物，而取代丁二烯优先发生1,4-二胺化，表明区域选择性强烈依赖于底物取代模式和结构刚性。Jeffrey课题组发展了基于二氮杂-氧杂烯丙基阳离子（diaza-oxyallyl cation）的形式[4+3]环加成策略：最初使用N-氯脲前体与环状二烯反应生成双环脲产物，但缺电子呋喃和无环二烯效率较低；后续开发的氧化变体以N,N′-二烷氧基脲为氮源，通过PhI(OAc)₂和TFP-Na原位生成二氮杂-氧杂烯丙基阳离子，显著拓宽了底物范围，缺电子呋喃、杂芳二烯及部分无环二烯均可参与反应，且1,4-连接性由形式二氮杂[4+3]环加成的成键拓扑决定。Martínez和Mu?iz等报道了基于糖精（saccharin）的铜介导1,3-丁二烯衍生物1,4-二胺化，在CuBr₂/K₃PO₄条件下，多种取代二烯以高区域选择性转化为1,4-二胺化丁烯衍生物，机理涉及铜介导加成后形成烯丙基中间体，第二个氮进攻远端烯丙基末端。2017年Wu、Zhang等报道了首个金属催化的氧化性分子间1,4-二胺化：Pd(OAc)₂/KI/4?分子筛存在下，磺酰保护的邻苯二胺与2,3-二取代共轭二烯发生区域选择性[4+4]环化，以O₂为终端氧化剂构建中环苯并二氮杂辛因骨架；机理研究表明KI通过调节钯中心的配位环境而非原位生成碘，反应经Pd(II)–二胺配合物、二烯配位、迁移插入形成π-烯丙基钯中间体，随后分子内亲核进攻释放产物；作者提出1,2-二胺化路径中四面体碳的位阻效应不利于邻位双官能化，从而偏好1,4-环化。此外，Wang、Ding等报道的Ni催化1,3-二烯不对称1,4-氢胺化可生成α-取代手性烯丙基胺，作为1,4-二胺前体的补充途径。总体上，二烯化学提供直接1,4-二胺化和远端胺官能化两种途径；直接二胺化最具成键简明性，但通用性仍受二烯取代模式、氮源结构、氧化条件和1,2-/1,4-竞争限制。从机理比较看，化学计量Pd(II)和金属-烯丙基路径通过π-烯丙基离域将第二个成键事件定位到末端碳；碘(III)介导氧化二胺化中1,2-与1,4-产物的比例随底物刚性和s-cis构象变化；二氮杂-氧杂烯丙基化学通过形式[4+3]拓扑绕过逐步烯烃加成的1,2-/1,4-二分法；Pd催化[4+4]环化则通过位阻歧视偏好1,4-环化。可靠的远端选择性通常在机理上强制烯丙基离域、将1,4-连接嵌入周环拓扑或对邻位路径施以位阻惩罚时实现。

3. Directed hydroamination of aminoalkenes
导向氢胺化通常从已含一个氮官能团的烯烃底物出发，利用底物中的氨基或酰胺基配位金属中心，引导分子内烯烃氢胺化，从而在确定的远端位置形成第二个C–N键。与二烯二胺化不同，1,4-选择性主要编码在导向氮与烯烃之间的链长以及迁移插入形成的金属环中间体大小中。2015年Hull课题组报道了Rh催化的高烯丙基胺反马氏氢胺化：底物伯胺与烯烃同时配位到铑中心，促使形成五元铑环中间体，从而偏好远端C–N键构建，克服末端烯烃固有的马氏选择性；代表反应中1,1-二苯基高烯丙基胺与吗啉在5 mol% [Rh(cod)₂]BF₄和5 mol% DPEphos存在下于DME中100 °C反应，以87%产率得到反马氏氢胺化产物，马氏异构体仅为次要副产物；作者提出吗啉进攻末端烯烃碳生成张力较小的五元铑环29，而进攻内部碳生成六元铑环28，Rh/DPEphos体系有利于29的形成。Ho和Hull等进一步证明，通过催化剂选择和氨基烯烃链长可调控二胺链长和区域化学：Rh/DPEphos体系倾向于给出马氏型1,3-二胺，而Ir/BINAP体系反转区域选择性得到反马氏型1,4-二胺，机理研究支持共同的氧化加成/迁移插入路径。Hull课题组随后将导向氢胺化扩展到更具挑战性的内烯烃高烯丙基胺：Ir/tol-BINAP/Mg(NO₃)₂体系使环状和无环内烯烃与芳香胺反应生成1,4-二胺，环状底物产物中两个氨基的trans关系支持选择性的trans-氨基铱化路径。与Rh/Ir导向氢胺化互补，镍氢（NiH）催化已成为未活化烯烃氢胺化的重要平台。2022年Shu等发展了镍催化的区域和对映选择性氢胺化，利用弱配位酰胺基作为导向基，获得对映富集的1,n-二胺前体（n=2–4）；代表底物N-芳基4-烯酰胺42与羟胺酯43在NiBr₂·DME/手性配体L催化下，以(MeO)₃SiH为氢源、K₃PO₄·H₂O和2-甲基-2-丁醇为添加剂，室温下得到1,4-二胺前体44，产率74%，对映体过量（ee）82%。同年Hong等发展了镍催化的区域和对映选择性氢胺化，以弱配位天然羰基为导向基（Scheme 10）：通过改变烯酰胺底物的链长，该方法适用于β,γ-和γ,δ-烯酰胺，分别得到对映富集的β-和γ-氨基酰胺；机理上Ni前体和氢硅烷生成LNi(I)–H和LNi(II)–H物种，酰胺羰基配位Ni(II)–H后引导烯烃迁移插入（被认为是区域和对映决定步骤），随后与Ni(I)–H转金属化、氧化加成亲电胺化试剂、还原消除得到产物。同样在2022年，Engle等发展了自由胺导向的镍催化未活化烯烃三组分1,2-碳胺化，可直接获得不同取代的1,3-和1,4-二胺（Scheme 11）；该方法无需额外导向助剂或保护基，烯基胺与N–O亲电试剂和芳基/烯基硼酸酯亲核试剂在温和条件下反应；较长链烯基胺48与N–O亲电试剂49和苯基硼酸酯50反应得到1,4-二胺51，产率83%；机理研究支持Ni(I)/Ni(III)催化循环，动力学实验表明烯烃配位是周转限制步骤。基于氢胺化的1,4-二胺合成已从末端高烯丙基胺的导向反马氏加成发展到Rh/Ir催化剂控制的区域发散合成、NiH催化的不对称二胺前体构建以及内烯烃底物的转化，其主要优势在于区域选择性和链长控制相对清晰，但仍有赖于预置导向基，且亲核胺范围和未保护胺的兼容性尚待拓展。

4. Strain-release strategies toward 1,4-diamines
应变释放策略利用小环中高能C–C键的选择性断裂，预设两个氮官能团之间的空间关系。Werz等利用Lewis酸促进的供体–受体环丙烷与1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪烷的二氮杂[4+3]环加成生成1,3-二氮杂环庚烷，再经酸解转化为无环1,4-二胺；机理上Lewis酸配位活化环丙烷后，三嗪烷通过类S_N2进攻诱导环丙烷开环形成两性离子中间体。Peng等发展了供体–受体环丙烷与咪唑烷的不对称[5+3]环加成，直接获得饱和1,4-二氮杂环辛烷，产物本身即为环状1,4-二胺骨架。Waser课题组报道了氮导向的氨基环丁烷叠氮化反应，将N-Boc保护的氨基环丁烷转化为1,4-酰胺叠氮化物，再经选择性取代转化为正交保护的1,4-二胺衍生物，该方法通过环丁烷σ-C–C键断裂预设1,4-关系。Zhou、Lee和Wang发展了Cu催化的亚甲基环丙烷不对称级联氢胺化（Scheme 14）：反应经铜氢（CuH）加成、β-碳消除/开环和第二次氢胺化生成手性1,4-二胺；机理研究表明开环步骤对1,4-二胺骨架形成至关重要，且依次使用两种不同羟胺酯可构建含两个不同官能化氨基的1,4-二胺，代表二胺77以54%产率和>99% ee获得。这些研究表明应变释放可将小环底物中编码的结构信息转化为1,4-二胺合成的区域和立体化学结果，但目前仍依赖活化小环和亲电氮源，发展适用于未活化小环和简单胺的通用应变释放反应仍是重要挑战。

5. Dearomative access to cyclic 1,4-diamines
去芳构化策略通过将平面芳烃转化为三维环状1,4-二胺骨架来提供独特的合成路径。在芳烃亲和体（arenophile）介导的体系中，芳烃与含N–N的亲和体发生可见光诱导的对位环加成，所得高张力双环中间体可经还原、断裂或钯催化开环转化为syn-1,4-二胺化产物。Sarlah课题组利用芳烃亲和体介导的去芳构化还原策略：芳烃与4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮（MTAD）发生光诱导对位环加成后，经还原、断裂和N–N键转化获得1,4-二氨基环己烯衍生物，并拓展至多环芳烃。Wertjes、Okumura和Sarlah随后发展了Pd催化的芳烃去芳构化syn-1,4-二胺化（Scheme 16）：芳烃–MTAD环加合物在胺和Pd催化剂存在下开环，得到syn-1,4-二胺化环己烯产物；反应利用环加合物的预组织构型控制亲核进攻方向，作者还实现了萘的不对称去对称化以及含胺药物美金刚（memantine）的后期结构修饰；1,4-连接性与光化学去芳构化步骤中生成的芳烃–亲和体对位环加合物密切相关。

6. C–H diamination and late-stage functionalization
C–H直接胺化为二胺合成提供了最经济步骤的逆合成概念，但1,4-二胺的C–H二胺化需要两次C–H胺化事件并控制其距离、顺序和选择性。2024年Yang、Qin和Wang报道了Rh(II)催化的一锅级联分子间1,4-二胺化，将芳基烷烃直接转化为保护的1,4-二胺（Scheme 17）：以N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）为氮源、Rh₂(esp)₂为催化剂、NaHCO₃为碱，在温和氧化条件下将芳基烷烃94转化为1,4-二胺化产物95；反应活化相对惰性的伯、仲C(sp3)–H键并同时安装两个N(SO₂Ph)₂基团；机理研究表明该转化不经过简单烯烃中间体，而是涉及瞬态芳基环丙烷物种：NFSI氧化Rh₂(II,II)生成Rh₂(II,III)–NSI物种和氟自由基，氟自由基攫取苄位氢原子生成苄基自由基97，经自由基-极性交叉形成碳正离子98，再与NSI阴离子反应并经分子内环化得到芳基环丙烷中间体100；开环生成自由基101后被Rh₂(II,III)–NSI捕获形成含烯烃的胺化中间体102，随后Rh₂–NSI加成、第二次自由基-极性交叉形成碳正离子104，最后碱促进消除得到1,4-二胺化产物95；DFT计算和独立制备芳基环丙烷的控制实验均支持环丙烷中间体的参与。2025年Dauban、Saget等报道了选择性催化C–H二胺化，从简单烷烃直接合成1,n-二胺（含保护的1,4-二胺）：使用Rh(II)催化剂、芳基磺酰氧基氨基甲酸酯氮烯前体和强氧化性碘(III)试剂，通过两次C(sp3)–H胺化快速构建二胺骨架，选择性主要与连续氮转移过程中多个C(sp3)–H位点的区分有关。

7. C–C bond-forming approaches to 1,4-diamines
C–C键形成策略通过含氮片段之间的C–C键形成来组装1,4-二胺骨架，特别适用于不对称合成，因为关键C–C键形成事件可同时建立碳链连接性和新立体中心的构型。Sprott、McReynolds和Hanson发展的临时磷酰基/关环复分解策略是早期代表：两个烯丙基胺片段先经磷酰基预组织，再通过关环复分解形成中心C=C键，最后经P–N键断裂转化为不对称1,4-二胺。Chowdari、Barbas等发展的有机催化不对称Mannich反应从保护的氨基酮和原位生成的含N-(4-甲氧基苯基)亚胺获得手性1,4-二胺：邻苯二甲酰亚胺保护的酮底物通过甲基末端烯胺路径优先形成1,4-二胺而非1,2-二胺，保护基通过影响烯胺形成区域选择性控制产物类型。Malcolmson课题组在前期Cu催化2-氮杂三烯与亚胺还原偶联合成1,2-二胺的基础上，发展了Josiphos负载的CuH催化剂促进2-氮杂三烯与N-膦酰亚胺的6,5-氢官能化，得到含两个立体中心的手性1,4-二胺（Scheme 21）；与生成1,2-二胺的6,3-路径不同，Josiphos体系偏好6,5-偶联；机理实验和DFT计算支持2-氮杂三烯先发生氢铜化，随后通过铜迁移在多种烯丙基铜物种间快速互变，计算平衡中还含有铜–氮杂甲叶立德物种，其中一种被确定为Josiphos体系中的最低能量中间体，表明配体通过改变互变有机铜中间体的相对能量和反应性来控制区域选择性。从临时磷酰基辅助关环复分解到有机催化Mannich反应和Cu–Josiphos催化不对称还原偶联，C–C键形成策略的主要优势在于可获得高立体化学复杂性和不同取代的1,4-二胺，但底物通常需预先设计并含多个保护或活化基团。