过氧化氢对硫化物的无催化剂溶剂依赖性分支氧化

《Tetrahedron》：Catalyst-free and solvent-dependent divergent oxidation of sulfides with H 2O 2

　　

**摘要**

我们在此报告了一种在环境温度下以H?O?为氧化剂、无催化剂且溶剂依赖的分歧式氧化硫醚的方法。分别在乙醇（EtOH）和甲酸（HCOOH）中选择性合成了广泛的亚砜和砜。本研究凸显了溶剂极性及其质子特性在控制反应路径中的关键作用，并展示了其显著的合成实用性。该方法成本低廉、绿色环保，为药物和农药合成、环境修复以及石油氧化脱硫提供了有前景的可持续替代方案。

**1. 引言**

绿色化学不仅是应对全球环境和资源挑战的回应，更是化学工业和科研界可持续发展的必要前提。因此，它在全球学术界和工业界获得了显著且日益增长的关注。追求采用环境友好型反应条件的化学过程——如绿色氧化剂、绿色溶剂，甚至无溶剂和无催化体系——已成为绿色化学的核心目标。

亚砜和砜是生物活性分子（包括药物和农药，如奥美拉唑、甲硫哒嗪、乙酰丙胺、依托考昔、替加环素和美曲隆等）中普遍存在的特权结构片段（图1a）。硫醚的高选择性氧化是获得相应亚砜或砜的便捷方法。传统方法依赖于化学计量或过量使用的传统氧化剂，如HNO?、mCPBA或NaClO（图1b）。这些方法存在污染严重、原子经济性低、反应条件苛刻以及选择性有限等问题，其选择性通常受限于氧化剂用量或温度。虽然使用更绿色的氧化剂（如O?或H?O?）（图1c）具有明显的环境优势，但其效率和选择性通常依赖于过渡金属催化剂。例如，各种非均相催化剂（如Mo-、W-、Fe-、Zr-、Hf-、Ru-、Mn-、Co-、V基材料）（图1d）已被广泛探索，但它们往往涉及复杂的催化剂结构、多步制备过程以及潜在的毒性，从而损害了过程的整体可持续性。作为替代方案，无金属的H?O?基体系也有所报道。例如，Ravikumar及其同事开发了一种氟化醇体系，可专一性地生成亚砜，而Balicki利用尿素-H?O?体系实现了硫醚直接氧化为砜。这两种体系均无法仅通过调整单一氧化剂的反应参数来实现两种产物之间的可切换选择性。

值得注意的是，砜比亚砜需要更苛刻的氧化条件，但反而更容易实现选择性获取。这是因为获得完全氧化的砜仅需氧化剂过量即可，而获得部分氧化的亚砜则需要精确的化学计量控制。因此，在温和条件下仅通过调节反应参数来实现亚砜和砜的高选择性合成是一项重大挑战。在此，我们首次报道了一种溶剂依赖的分歧式氧化硫醚的方法，该方法利用30%水溶液H?O?作为绿色氧化剂，可实现产物选择性的切换。令人瞩目的是，在室温下仅需将溶剂从乙醇切换为甲酸，即可分别将反应选择性地导向亚砜或砜的生成。该方法具有广泛的底物适用范围、简便的放大合成条件，且无需任何金属催化剂或添加剂。

**2. 结果与讨论**

经过广泛调查，以甲基苯基硫醚1a为起始原料，揭示了一组具有前景的反应条件。如表1所示，尽管大多数条目中转化率普遍较高，但溶剂强烈影响了产物亚砜2a和砜3a之间的选择性。质子性溶剂，尤其是醇类（条目1-5）甚至多元醇（条目6、7）以及水（条目9），均可获得对2a的优异选择性，同时转化率接近定量。为进一步阐明质子性溶剂（尤其是醇类）调控反应的核心机制，我们分析了溶剂分子与氧化剂之间的相互作用原理：所有醇类溶剂均通过与过氧化氢分子形成氢键来活化H?O?。各种醇之间观察到的分歧式催化性能差异，源于醇分子羟基上取代基电子性质差异，这进一步调节了其氢键供体-受体能力。这些差异直接导致了活化过氧化氢效率的不同，最终造成了催化活性和产物选择性的差异。这些结果表明，这些溶剂的氢键能力和极性有利于生成2a的反应路径。有趣的是，当使用HFIP（pKa = 9.3）（条目8）作为溶剂时，转化率高于非氟化类似物异丙醇（pKa = 17.1）（条目4）。然而，对2a的选择性显著下降至64%，表明溶剂酸度在控制硫醚氧化选择性方面发挥了调节作用。相比之下，强酸性溶剂显著逆转了选择性。HCOOH（pKa = 3.74）（条目10）专一性地生成3a，选择性超过99%，而乙酸（pKa = 4.74）（条目11）同样有利于生成3a，选择性为81%。这种显著的选择性切换意味着酸性环境质子化了关键中间体或改变了反应机理，从而决定性促进了3a的生成。极性非质子溶剂表现出分歧行为：丙酮（条目12）、乙酸乙酯（EA，条目13）、CH?CN（条目14）和四氢呋喃（THF，条目15）对2a显示了优异的选择性，尽管转化率较低至中等。DCM（条目16）对2a的选择性为68%，同时实现了接近完全的转化，表明其中等极性导致其对反应路径的辨别能力不如质子性醇溶剂。然而，DMF（条目17）转化率较低（22%）而对2a的选择性很高（99%），表明DMF的路易斯碱性可能抑制了反应或改变了反应路径。时间分辨动力学实验（图S4）表明，硫醚在EtOH中的氧化在12小时内即可达到96%的转化率和约97%的亚砜选择性，即使在14小时后选择性仍保持较高（97%），表明具有合成实用的时间窗口。高选择性归因于乙醇的特定氢键相互作用：它活化H?O?进行硫醚氧化，同时通过氢键与亚砜的S=O氧原子相互作用而使其失活，从而抑制过度氧化。这一溶剂效应通过筛选各种醇类溶剂（MeOH、i-PrOH、t-BuOH和H?O）在相同条件下的反应得到了进一步证实（表1），其中EtOH表现出最佳的整体性能。因此，该反应受溶剂控制的动力学偏好支配，EtOH既是一种绿色又高效的介质。

**表1. 硫醚的溶剂依赖性氧化**

| 条目 | 溶剂 | 转化率 | 亚砜(2a)选择性 | 砜(3a)选择性 |
|------|------|--------|---------------|-------------|
| 1 | CH?OH | 97% | 97% | 3% |
| 2 | EtOH | 98% | 97% | 3% |
| 3 | n-PrOH | 99% | 95% | 5% |
| 4 | i-PrOH | 91% | 97% | 3% |
| 5 | t-BuOH | 99% | 96% | 4% |
| 6 | PEG200 | 99% | 96% | 4% |
| 7 | 甘油 | 99% | 94% | 6% |
| 8 | HFIP | 99% | 64% | 36% |
| 9 | H?O | 99% | 92% | 8% |
| 10 | HCOOH | 99% | 0% | 99% |
| 11 | CH?COOH | 99% | 19% | 81% |
| 12 | 丙酮 | 91% | 93% | 7% |
| 13 | EA | 65% | 95% | 5% |
| 14 | CH?CN | 46% | 99% | 1% |
| 15 | THF | 68% | 98% | 2% |
| 16 | DCM | 99% | 68% | 32% |
| 17 | DMF | 22% | 99% | 1% |

反应条件：1a（37.26 mg, 0.3 mmol）、H?O?（125 μL, 1.2 mmol）、溶剂（1 mL）、12小时、室温。EA = 乙酸乙酯，DCM = 二氯甲烷，THF = 四氢呋喃，DMF = N,N-二甲基甲酰胺，HFIP = 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，PEG = 聚乙二醇。由GC面积归一化法测定。

基于上述结果，EtOH和HCOOH分别被选为选择性生成亚砜和砜的最优溶剂。我们研究了多种硫醚底物，结果汇总于表2。我们发现邻位取代基无论是供电子基还是吸电子基均可良好耐受，并获得了优异的亚砜产物产率（表2，2b-2f）。反应在间位取代底物上也顺利进行（表2，2g-2j）。对位取代的硫醚，无论是供电子基还是吸电子基，均为合适的底物，可选择性地生成亚砜。令我们高兴的是，当底物上存在氨基取代基时，GC-MS未检测到苯胺氧化产物，表明该氧化体系对硫原子具有高化学选择性。虽然氨基是更强的路易斯碱，但硫原子具有更大的半径、更低的电负性和更高的极化率，使其更容易被H?O?氧化。值得注意的是，该方法与携带两个吸电子取代基的底物兼容，获得了高产率的所需亚砜（2r）。此外，杂环底物也成功转化，将该方法扩展至含杂环的亚砜（表2，2s-2t）。带有不同烷基的硫醚也顺利转化为相应的亚砜（2u-2x）。值得注意的是，一种化学战剂模拟物——2-氯乙基乙基硫醚（2-CEES, 2w）也与该体系兼容，以79%的产率获得了所需的亚砜，表明该硫醚氧化策略在环境修复领域具有应用前景。最后，莫达非尼的硫醚前体在相同条件下被选择性氧化为相应的莫达非尼（2x），产率为72%，进一步验证了该方法的合成实用性。然而，当该方案扩展至更复杂的药物相关底物时，体系的某些局限性显露出来。雷贝拉唑硫醚在乙醇中12小时内仅实现部分转化。然而，在测试的UPLC-MS条件下，雷贝拉唑硫醚和雷贝拉唑的色谱峰无法基线分离（图S1）。因此，雷贝拉唑硫醚前体与当前体系中温和、高选择性的亚砜生成氧化路径不兼容。

**表2. 在EtOH中硫醚氧化为亚砜**

反应条件：1a-1x（0.3 mmol）、H?O?（125 μL, 1.2 mmol）、EtOH（1 mL）、12小时、室温。分离产率；括号中2a的产率为8.05 mmol（1a）放大反应的产率。

另一方面，我们转向评估在HCOOH中的硫醚氧化以生成砜（表3）。所有硫醚均顺利氧化为相应的砜，分离产率优异，不论取代基的电子性质（供电子或吸电子）或位置（邻位、间位或对位）。有趣的是，-B(OH)?基团也能良好耐受（3p），使产物可进一步通过Suzuki或其他交叉偶联反应进行修饰，这在有机合成中极具价值。二取代硫醚也具有兼容性，分离产率高达94%。杂环硫醚，尤其是含氮杂环硫醚，克服了溶剂酸性的影响，在HCOOH体系中表现出良好的兼容性，获得了相应的砜产物（3r-3x）。这些结果表明，我们的策略通过氧化硫醚前体合成含砜药物具有巨大潜力。值得注意的是，苯并噻吩可直接氧化为相应的砜，分离产率高达94%（3u），这在石油氧化脱硫领域具有重要意义。我们还发现该方法可推广至含两个硫原子的化合物噻蒽和苯基二硫化物。令人欣慰的是，两种底物均反应顺利，生成单氧化砜产物。各种烷基或芳基取代的硫醚均顺利转化为砜，产率高达90%（3z-3ad）。令人高兴的是，2-CEES可转化为相应的砜（3ab），位阻极大的底物也能顺利获得所需的砜。值得注意的是，莫达非尼砜（3ad）在5小时内以78%的分离产率生成。然而，当该方案扩展至更复杂的药物相关底物时，雷贝拉唑硫醚在甲酸中12小时内仅实现部分转化，并伴随生成若干不期望的副产物，结果经UPLC-MS确认（图S2）。总体而言，这种无催化剂、温和的合成方法具有广泛的底物适用范围、卓越的功能基团耐受性和高原子经济性，符合绿色化学原则，为药物化学和材料科学提供了一种实用且可持续的工具。

**表3. 在HCOOH中硫醚氧化为砜**

反应条件：1a-1ad（0.3 mmol）、H?O?（125 μL, 1.2 mmol）、HCOOH（1 mL）、1~5小时、室温。分离产率；括号中3a的产率为8.05 mmol（1a）放大反应的产率。

为了深入了解这两个氧化体系，我们进行了一些捕获实验（图2）。分别在两个反应体系中加入化学计量的自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基（TEMPO）或1,1-二苯乙烯（DPE）。两种捕获剂均未显示对氧化反应的强抑制作用，表明过程中没有产生自由基物种。此外，我们发现硫醚在EtOH或HCOOH中与1,4-二甲氧基苯（DMB）作为Ph–S?•–CH?捕获剂共存时，氧化反应仍顺利进行，获得了优异的转化率和选择性。随后，当使用二甲基亚砜（DMSO）和邻苯醌（BQ）分别作为•OH和O?•?的捕获剂时，反应在两种溶剂中均高效进行（图2a和b）。这些发现表明•OH或O?•?均未参与硫醚的氧化过程。在这些反应中，H?O?并不通过产生•OH或O?•?等活性自由基物种来发挥作用（Scheme S1）。此外，在硫醚氧化相同条件下，使用MB和NBT分别作为•OH和O?•?的特定探针进行了自由基探针实验。如图S3b所示，MB在655 nm处的吸光度在整个反应过程中未出现明显衰减，表明•OH的产生可忽略不计。类似地，在610 nm处（NBT形成甲胺的固有吸收峰）也未观察到吸光度增加（图S3b），表明O?•?未参与反应。

S3d），证实几乎没有超氧阴离子自由基生成。此外，为了排除氧气参与该反应，我们在氮气气氛而非空气氛围下进行了平行实验，以确定氧气的角色，结果两个体系均未观察到转化率的明显下降（图2c和d），表明氧气不参与硫醚的氧化，观察到的活性完全归因于过氧化氢。随后我们在黑暗条件下进行氧化反应，未观察到转化率或选择性的显著下降。这些结果表明光不参与该反应。此外，当我们以亚砜化合物2a为起始原料，在乙醇溶剂中加入甲酸作为添加剂进行反应时，未得到砜产物3a（表S1）。将甲酸用量从0.6 mmol增加到3 mmol，使砜的选择性从6%提高到19%，而在没有甲酸的情况下仅生成2%的砜，证实了甲酸浓度在促进过度氧化中的作用。甲酸浓度依赖性提高砜选择性的现象表明，甲酸的作用不仅仅是作为质子源，而是更为主动。一种合理的解释是，过氧化氢对甲酸进行亲核进攻，原位生成过甲酸，这可解释在高甲酸浓度下观察到的增强过度氧化能力。然而，目前不能完全排除涉及酸促进亚砜亲电活化的其他途径。

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图2. 在乙醇(a)和甲酸(b)中，分别使用TEMPO和DPE作为自由基清除剂、DMB作为苯硫基正离子自由基清除剂、DMSO作为羟基自由基清除剂、BQ作为超氧阴离子自由基清除剂进行捕获实验。在乙醇(c)和甲酸(d)中，在氮气气氛和黑暗条件下进行了对照实验。

此外，我们还研究了其他过氧化物试剂，如叔丁基过氧化氢和过氧化二叔丁基（表S2）。在乙醇中，两者均无活性，未生成亚砜。过氧化氢与乙醇之间通过氢键表现出更强的亲和力，这对激活过氧化氢并促进亲核氧转移到硫醚底物至关重要。叔丁基过氧化氢和过氧化二叔丁基中体积庞大的叔丁基基团可能阻止了这种有效的氢键形成，使其在乙醇中无活性。与此形成鲜明对比的是，叔丁基过氧化氢在甲酸中主要生成亚砜（转化率90%，亚砜选择性99%）。最合理的解释是，叔丁基过氧化氢虽然能与甲酸形成氢键，但无法通过平衡反应生成过甲酸。因此，氧化停留在亚砜阶段。值得注意的是，过氧化二叔丁基在甲酸中完全没有反应，因为过氧化二叔丁基无法与甲酸形成氢键，也无法参与任何生成过氧酸物种的平衡反应。

基于上述结果和既往报道，我们可以合理地得出结论：乙醇中选择性生成亚砜归因于过氧化氢与极性质子溶剂之间的分子间氢键。这种相互作用使过氧化氢的氧氧键极化，从而促进亲核氧原子转移到硫醚上。相比之下，在甲酸中，亚砜向砜的氧化主要通过原位生成的过甲酸进行，而非仅通过氢键活化的过氧化氢。强氢键网络使过氧化氢持续处于高亲电状态，但关键途径涉及高活性氧化剂过甲酸。尽管第一步形成的亚砜中硫原子的亲核性显著降低，它仍能进攻高活性过甲酸中的氧原子，从而促进第二个氧原子的转移，生成砜产物。

3. 结论
我们报道了一种简单、经济且环境友好的硫醚分化氧化方法，以绿色过氧化氢为氧化剂，在常温下进行。亚砜和砜之间的选择性仅通过更换溶剂即可精确控制：在乙醇中对亚砜具有高选择性，在甲酸中对砜具有高选择性。这种无金属方法在温和条件下操作，耐受广泛的官能团，并已证明在中和化学战剂模拟物、石油脱硫氧化以及简单药物后期官能团化方面具有巨大前景。总体而言，本工作突出了溶剂在调节氧化选择性中的关键作用，同时为有机硫化合物的选择性转化提供了可持续、简便的途径。

4. 实验方法与材料
4.1. 基本信息
除另有说明外，所有反应均在空气氛围中进行。所有试剂和溶剂均购自商业来源，未经进一步纯化直接使用。分析用薄层层析在0.20毫米青岛海洋硅胶板上进行。硅胶（200-300目）（购自青岛海洋化学有限公司）用于柱层析。1H核磁共振在Bruker AV 400 MHz仪器上以400 MHz频率测定（1H NMR）。CDCl?（1H NMR为7.26 ppm）。1H数据报告如下：化学位移（ppm），裂分类型（s = 单峰，d = 双峰，t = 三重峰，q = 四重峰，dd = 双二重峰，m = 多重峰，br = 宽单峰）。

薄层层析（TLC）用于监测反应进程，化合物在紫外光（254 nm）下显色。柱层析在硅胶（200-300目）上进行。

4.2. 实验部分
4.2.1. 通用程序A：硫醚氧化为亚砜
将甲基苯基硫醚1a（37.26 mg，0.3 mmol，1.0当量）和30%过氧化氢（125 μL，1.2 mmol，4.0当量）在乙醇（1 mL）中的混合物，在装有磁力搅拌子的38 mL密封管中室温搅拌12小时（通过TLC监测反应）。反应完成后，用水（3 mL）淬灭，用乙酸乙酯（2 mL × 3次）萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，得到甲基苯基亚砜2a，产率95%。

4.2.2. 通用程序B：硫醚氧化为砜
将甲基苯基硫醚1a（37.26 mg，0.3 mmol，1.0当量）和30%过氧化氢（125 μL，1.2 mmol，4.0当量）在甲酸（1 mL）中的混合物，在装有磁力搅拌子的38 mL密封管中室温搅拌1小时（通过TLC监测反应）。反应完成后，用水（3 mL）淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液（5 mL）中和。混合物用乙酸乙酯（2 mL × 3次）萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，得到甲基苯基砜3a，产率97%。

（甲基亚磺酰基）苯（2a）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到无色液体产物2a（39.1 mg，产率93%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.64（dd，J = 7.9，1.8 Hz，2H），7.57 – 7.45（m，3H），2.72（s，3H）。

1-甲氧基-2-（甲基亚磺酰基）苯（2b）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到无色液体产物2b（46.9 mg，产率92%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.79（dd，J = 7.6，1.7 Hz，1H），7.45 – 7.40（m，1H），7.16（t，J = 7.5 Hz，1H），6.90（d，J = 8.3 Hz，1H），3.86（s，3H），2.75（s，3H）。

2-（甲基亚磺酰基）苯酚（2c）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到淡白色固体产物2c（43.6 mg，产率93%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 10.14（s，1H），7.36（t，J = 7.8 Hz，1H），7.15（d，J = 7.6 Hz，1H），6.98 – 6.90（m，2H），2.94（s，3H）。

1-氟-2-（甲基亚磺酰基）苯（2d）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（2:1，v/v）洗脱，得到无色液体产物2d（43.7 mg，产率92%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.90 – 7.84（m，1H），7.53 – 7.46（m，1H），7.40（t，J = 7.6 Hz，1H），7.12（t，J = 8.9 Hz，1H），2.84（s，3H）。

1-氯-2-（甲基亚磺酰基）苯（2e）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到无色液体产物2e（47.1 mg，产率90%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.95（dd，J = 7.8，1.8 Hz，1H），7.56 – 7.51（m，1H），7.48 – 7.37（m，2H），2.82（s，3H）。

1-溴-2-（甲基亚磺酰基）苯（2f）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到淡黄色油状产物2f（60.2 mg，产率92%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.94（dd，J = 7.8，1.8 Hz，1H），7.62 – 7.54（m，2H），7.40 – 7.34（m，1H），2.81（s，3H）。

1-甲氧基-3-（甲基亚磺酰基）苯（2g）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到淡黄色油状产物2g（41.4 mg，产率81%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.40（t，J = 7.9 Hz，1H），7.26 – 7.23（m，1H），7.12（d，J = 7.9 Hz，1H），7.00（dd，J = 8.3，1.6 Hz，1H），3.86（s，3H），2.71（s，3H）。

3-（甲基亚磺酰基）苯胺（2h）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到淡黄色液体产物2h（33.9 mg，产率73%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.30 – 7.26（m，1H），7.04（s，1H），6.91（d，J = 7.6 Hz，1H），6.78（dd，J = 8.0，2.4 Hz，1H），3.97（s，2H），2.72（s，3H）。

1-氯-3-（甲基亚磺酰基）苯（2i）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到无色液体产物2i（46.5 mg，产率89%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.65（s，1H），7.51 – 7.41（m，3H），2.72（s，3H）。

1-溴-3-（甲基亚磺酰基）苯（2j）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到淡黄色油状产物2j（54.9 mg，产率84%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.67（s，1H），7.48（d，J = 7.9 Hz，1H），7.40（d，J = 7.9 Hz，1H），7.26（t，J = 7.9 Hz，1H），2.60（s，3H）。

1-甲基-4-（甲基亚磺酰基）苯（2k）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到白色固体产物2k（43.1 mg，产率93%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.82（d，J = 8.4 Hz，2H），7.36（d，J = 8.4 Hz，2H），3.02（s，3H），2.44（s，3H）。

1-甲氧基-4-（甲基亚磺酰基）苯（2l）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到淡黄色固体产物2l（46.5 mg，产率91%）。两个旋转异构体的比例约为1:2。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.89 – 7.81（m，1H），7.59 – 7.55（m，1H），7.04 – 6.95（m，2H），3.84（d，J = 11.6 Hz，3H），3.00（s，1H），2.67（s，2H）。

4-（甲基亚磺酰基）苯酚（2m）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到淡黄色油状产物2m（39.8 mg，产率85%）。两个旋转异构体的比例约为1:2。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 8.86（s，1H），7.73（d，J = 8.8 Hz，1H），7.50（d，J = 8.8 Hz，1H），6.96（dd，J = 8.8，3.0 Hz，2H），3.02（s，1H），2.77（s，2H）。

1-氟-4-（甲基亚磺酰基）苯（2n）：按照通用程序A进行反应。粗产物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到无色液体产物2n（44.1 mg，产率93%）。1H NMR（400 MHz，CDCl?）δ 7.66 – 7.61（m，2H），7.20（t，J = 8.6 Hz，2H），2.69（s，3H）。

1-氯-4-（甲基亚磺酰基）苯（2o）：按照通用程序A进行反应。

粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物2o为浅黄色油状物（44.9 mg，产率86%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。1-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯（2p）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物2p为白色固体（61.5 mg，产率94%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。4-(甲基亚磺酰基)苯甲醛（2q）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（5:1，v/v）洗脱，得到产物2q为白色固体（39.4 mg，产率78%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H)。1,3-二氯-5-(甲基亚磺酰基)苯（2r）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物2b为白色固体（43.9 mg，产率70%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)。3-(甲基亚磺酰基)噻吩（2s）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物2r为黄色油状物（32.5 mg，产率74%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.14–7.11 (m, 1H), 2.93 (s, 3H)。2-(甲基亚磺酰基)吡啶（2t）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物2s为无色液体（27.5 mg，产率65%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42–7.35 (m, 1H), 2.85 (s, 3H)。(乙基亚磺酰基)苯（2u）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到产物2u为浅黄色油状物（40.7 mg，产率88%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94–7.87 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14–3.08 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。2-(苯基亚磺酰基)乙醇（2v）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（5:1，v/v）洗脱，得到产物2t为浅黄色油状物（44.9 mg，产率88%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71–7.62 (m, 2H), 7.60–7.50 (m, 3H), 4.20–4.14 (m, 1H), 4.10–3.98 (m, 1H), 3.22–3.16 (m, 1H), 2.90–2.84 (m, 1H)。1-氯-2-(乙基亚磺酰基)乙烷（2w）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物2v为浅黄色油状物（33.3 mg，产率79%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14–3.09 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺（2x）：反应按照通用程序A进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（6:1，v/v）洗脱，得到产物2w为白色固体（61.2 mg，产率72%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53–7.33 (m, 10H), 7.05 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H)。(甲基磺酰基)苯（3a）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（3:1，v/v）洗脱，得到产物3a为白色固体（42.7 mg，产率91%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H)。1-甲氧基-2-(甲基磺酰基)苯（3b）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3b为白色固体（50.9 mg，产率91%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.62–7.56 (m, 1H), 7.12–7.02 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。2-(甲基磺酰基)苯酚（3c）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3c为白色固体（46.5 mg，产率90%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.57–7.51 (m, 1H), 7.08–7.02 (m, 2H), 3.12 (s, 3H)。1-氟-2-(甲基磺酰基)苯（3d）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3d为白色固体（49.2 mg，产率94%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99–7.95 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29–7.23 (t, 1H), 3.23 (s, 3H)。1-氯-2-(甲基磺酰基)苯（3e）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3e为白色固体（52.1 mg，产率91%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18–8.11 (m, 1H), 7.61–7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 3.27 (s, 3H)。1-溴-2-(甲基磺酰基)苯（3f）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3f为白色固体（66.9 mg，产率92%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 3.27 (s, 3H)。1-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯（3g）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3g为浅黄色油状物（49.7 mg，产率89%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53–7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。1-氯-3-(甲基磺酰基)苯（3h）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3h为白色固体（47.5 mg，产率83%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H)。1-溴-3-(甲基磺酰基)苯（3i）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3i为浅黄色油状物（62.8 mg，产率89%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H)。1-甲基-4-(甲基磺酰基)苯（3j）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3j为浅黄色固体（47.5 mg，产率93%）。1H NMR (400 MHz, CH2Cl2) δ 7.87–7.78 (m, 2H), 7.40–7.31 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯（3k）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3k为白色固体（49.2 mg，产率88%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。4-(甲基磺酰基)苯酚（3l）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（5:1，v/v）洗脱，得到产物3l为白色固体（41.9 mg，产率81%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)。1-氟-4-(甲基磺酰基)苯（3m）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3m为白色固体（48.1 mg，产率92%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 7.28–7.20 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)。1-氯-4-(甲基磺酰基)苯（3n）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3n为白色固体（53.7 mg，产率94%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)。1-溴-4-(甲基磺酰基)苯（3o）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3o为白色固体（65.6 mg，产率93%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)。(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸（3p）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（5:1，v/v）洗脱，得到产物3p为白色固体（44.4 mg，产率74%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H)。1,3-二氯-5-(甲基磺酰基)苯（3q）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3ad为白色固体（63.5 mg，产率94%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 3.08 (s, 3H)。2-甲基-3-(甲基磺酰基)呋喃（3r）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3q为白色固体（44.6 mg，产率93%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。3-(甲基磺酰基)噻吩（3s）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（5:1，v/v）洗脱，得到产物3r为浅黄色油状物（44.3 mg，产率91%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74–7.68 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H)。2-(甲基磺酰基)吡啶（3t）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（4:1，v/v）洗脱，得到产物3s为浅黄色油状物（36.8 mg，产率78%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99–7.94 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H)。苯并[b]噻吩1,1-二氧化物（3u）：反应按照通用程序B进行。粗产物通过硅胶快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯（5:1，v/v）洗脱，得到产物3t为白色固体（46.8 mg，产率94%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73–7.69 (m, 1H), 7.58–7.50 (m, 2H), 7.38–7.34 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑（3v）：反应按照通用程序B进行。

粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 6:1, v/v）纯化，得到白色固体产物 3u（58.9 mg，产率 92%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)。2-(甲磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑（3w）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 6:1, v/v）纯化，得到白色固体产物 3v（53.6 mg，产率 91%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。蒽醌 5,5-二氧化物（3x）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 4:1, v/v）纯化，得到白色固体产物 3w（63.3 mg，产率 85%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 8.16 – 8.12 (m, 3H), 7.84 – 7.68 (m, 4H)。苯磺酸 S-苯基酯（3y）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 5:1, v/v）纯化，得到白色固体产物 3x（59.3 mg，产率 79%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 – 7.53 (m, 3H), 7.52 – 7.39 (m, 3H), 7.38 – 7.27 (m, 4H)。(乙磺酰基)苯（3z）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 3:1, v/v）纯化，得到白色固体产物 3y（43.9 mg，产率 86%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.67 – 7.60 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 – 3.07 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。甲基 2-(苯磺酰基)丙酸酯（3aa）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 5:1, v/v）纯化，得到浅黄色固体产物 3aa（53.4 mg，产率 83%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 – 7.90 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。1-氯-2-(乙磺酰基)乙烷（3ab）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 4:1, v/v）纯化，得到浅黄色固体产物 3ab（39.1 mg，产率 83%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 – 3.89 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 – 3.10 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。磺酰基联苯（3ac）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 4:1, v/v）纯化，得到白色固体产物 3z（58.9 mg，产率 90%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 4H)。2-(二苄基磺酰基)乙酰胺（3ad）：按照通用方案 B 进行反应。粗产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯 = 6:1, v/v）纯化，得到白色固体产物 3ac（67.7 mg，产率 78%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 4H), 7.45 – 7.38 (m, 6H), 5.66 (s, 1H), 3.74 (s, 2H)。CRediT 作者贡献声明：冯伟伟：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿，监督，经费获取。崔大富：方法论，数据整理。李嘉浩：方法论，数据整理。王恒宇：数据整理。蔡雷：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿，监督，项目管理，经费获取，概念构思。冯伟伟 | 崔大富 | 李嘉浩 | 王恒宇 | 蔡雷 新疆农业大学化学与化工学院，乌鲁木齐，830052，中国