综述：超越传统的Pictet-Spengler环化反应：芳香胺作为新兴的环化反应伙伴

《Tetrahedron Letters》：Beyond traditional Pictet–Spengler cyclization: aromatic amines as emerging cyclization partners

　　

摘要

Pictet–Spengler反应已成为构建含氮杂环骨架最强大、最通用的合成转化之一。得益于其高效性、原子经济性和广泛的底物兼容性，该反应在天然产物、药物和功能有机分子的合成中得到了广泛应用。本综述总结了自2021年至今Pictet–Spengler环化反应的进展，其中芳胺作为新兴环化伙伴，重点介绍了新开发的催化方法，包括Br?nsted酸、Lewis酸、有机催化、卤键供体、离子对及无过渡金属体系。综述还讨论了不对称、氧化、串联、多米诺、多组分和微波辅助Pictet–Spengler反应的最新发展，突出了其在提高反应效率、区域选择性、立体选择性和可持续性方面的贡献。此外，综述还展示了该反应在合成苯并氮杂?、β-碳腈、螺环骨架、多杂环骨架、螺旋烯、天然产物和功能π共轭材料中的代表性应用。综上所述，本综述所讨论的进展表明，超越传统Pictet–Spengler环化在高效合成结构复杂的杂环架构方面持续发挥着重要作用，并为未来可持续合成方法学的发展提供了展望。

引言

Pictet–Spengler反应（PSR）是构建含氮杂环骨架最强大且应用最广泛的碳-碳键形成转化之一[1]。自Amé Pictet和Theodor Spengler于1911年发现该反应以来[2]，它在合成有机化学中一直是制备四氢异喹啉和四氢-β-碳腈的基石[3]，这两种结构基团在多种生物碱[4]、药物[5]和生物活性天然产物[6]中广泛存在。经典的Pictet–Spengler反应涉及酸催化的β-芳基乙基脂肪胺与醛或酮的缩合以生成亚胺离子[7]，随后发生分子内亲电芳香取代以生成相应的稠合N-杂环[8]。在过去的一个世纪中，该反应在催化剂开发、立体选择性变体、底物范围和天然产物合成应用方面取得了显著进展，凸显了该转化反应的多样性和合成意义[9]。

迄今为止报道的绝大多数Pictet–Spengler反应依赖于脂肪族β-芳基乙胺，特别是色胺和苯乙胺，作为环化前体[10]。它们的高亲核性促进了在相对温和的酸性条件下快速形成亚胺离子并随后进行环化，使得这些底物成为构建四氢异喹啉和四氢-β-碳腈骨架的理想选择[11]（见图1）。因此，传统上该底物类别定义了Pictet–Spengler反应的范围和机理理解[12]。相比之下，芳胺在Pictet–Spengler型环化中的应用[13]因亲核性降低、形成活性亚胺离子的倾向减弱以及苯胺衍生物特有的电子特性而长期以来未被充分探索。然而，近年来见证了重大突破，表明通过精心设计的活化策略，包括Br?nsted酸[14]、Lewis酸[15]、过渡金属催化[16]、氧化活化[17]以及其他使能方法，芳胺可以成功地参与类似的环化反应。这些进展极大地扩展了Pictet–Spengler反应的合成前景，为通过常规脂肪胺化学无法获得的结构多样的稠合、桥连和螺环氮杂环提供了高效途径[18]。

这些转化的出现代表了经典Pictet–Spengler反应的概念性进化，而不仅仅是底物范围的扩展[19]。芳胺的使用引入了新的机理途径、不同的区域选择性、改变的环化模式和独特的分子多样化机会[20]。因此，现在有必要区分使用脂肪族β-芳基乙胺的百年传统Pictet–Spengler反应与迅速发展的超越传统Pictet–Spengler反应[21]，后者中芳胺作为关键环化伙伴。这种区分不仅反映了两类底物不同的机理要求，还凸显了该反应向杂环合成广泛适用平台的显著进化[22]。虽然已有几篇优秀的综述总结了传统Pictet–Spengler反应的化学、机理、不对称变体和应用[23]，但尚无综合综述专门关注从脂肪胺到芳胺的转变以及由此范式转变带来的新合成机会。因此，本综述提供了自2021年至今涉及芳胺的超越传统Pictet–Spengler环化的系统性概述。综述特别关注反应设计、催化活化策略、机理方面和底物范围，从而为杂环化学中影响最深远反应之一的进化提供了统一视角。

Raghunadh及其同事开发了一种高效的碘促进的一锅法串联Pictet–Spengler环化策略，通过苯乙酸的氧化脱羧合成吡啶并[2′,1′:2,3]咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物[24]（方案1）。该方法涉及通过I?/DMSO介导的氧化脱羧原位生成芳醛，随后与2-(1H-咪唑-1-基)苯胺缩合，并通过分子内Pictet–Spengler环化在一步操作中构建稠合四环骨架。简要优化确定回流条件下I?/DMSO体系为最佳反应条件，可在无需预先分离醛中间体的情况下实现高效转化。在优化条件下，一系列带有供电子和吸电子取代基的苯乙酸以及杂芳基衍生物均得到良好耐受，以良好至优异的产率获得相应的吡啶并咪唑并喹啉衍生物。该方法通过将氧化脱羧、亚胺形成和Pictet–Spengler环化整合到单一的一锅法过程中，展现了优异的功能基团兼容性和操作简便性。该策略为快速构建结构多样的吡啶稠合咪唑并喹啉骨架提供了实用且原子经济的方法，进一步扩展了Pictet–Spengler环化在一锅杂环合成中的合成效用。

Chanda及其同事开发了一种微波辅助的一锅法串联Pictet–Spengler环化策略，从取代的2-氨基吡啶、2-溴-2′-硝基苯乙酮和醛高效合成吡啶稠合咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物[25]（方案2）。该方法将缩合、硝基还原和酸促进的Pictet–Spengler环化合并为单一操作步骤，为结构复杂的四环杂环提供了快速途径。简要优化确定在微波照射下（75°C），H?O/IPA（1:1）介质中的三氟乙酸（TFA）为最佳条件，在13分钟内以显著提高的产率获得目标产物。在优化条件下，一系列取代的2-氨基吡啶以及芳香、杂芳香和脂肪族醛均得到良好耐受，以良好至优异的产率获得相应的咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物。该方法还展现了优异的功能基团耐受性，并成功在克级规模上验证而产率无显著下降，突出了其实用性。此外，一锅法串联过程减少了反应步骤和废物产生，为通过Pictet–Spengler环化合成吡啶稠合咪唑并喹啉骨架提供了高效且环境友好的方法。

Naikoo及其同事开发了一种高效且原子经济的策略，通过相对未被充分探索的7-endo-trig Pictet–Spengler型环化合成嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮杂?衍生物[26]（方案3）。该方法涉及将功能化的5-氨基嘧啶酮与各种醛初始缩合以生成亚芳基-嘧啶酮中间体，随后在催化量的对甲苯磺酸（p-TsOH）存在下于回流甲苯中进行分子内环化。优化研究确定p-TsOH（0.1当量）在100°C下为最有效的条件，在短反应时间内以显著提高的产率获得目标苯并二氮杂?稠合嘧啶酮。在优化条件下，一系列带有吸电子取代基（包括硝基和氯基）的亚芳基底物顺利环化，以良好至优异的产率（82–94%）获得相应的嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮杂?。含有酯基功能化的烷基亚基底物也成功转化，证明了该方法的通用性。值得注意的是，某些环化以高非对映选择性进行，而部分底物给出了非对映异构体或部分氧化产物的混合物。相比之下，带有邻位取代基或强供电子甲氧基的亚芳基底物未能有效环化，可能是由于位阻和亚胺中间体亲电活化的降低。在机理上，该转化被推测通过亚胺质子化后分子内亲电芳香取代形成七元环，随后原位氧化生成完全不饱和产物。该研究为构建结构复杂的苯并二氮杂?稠合嘧啶酮提供了有价值且互补的方法，从而扩展了7-endo-trig Pictet–Spengler环化在杂环合成中的范围。

Hong及其同事报道了一种铁催化的氧化环化策略，从1-(2-氨基苯基)吡咯和非活化的甲基芳烃合成4-芳基吡咯并[1,2-a]邻苯二醌[27]（方案4）。该方法依赖于甲基芳烃的原位氧化为相应的醛，随后进行缩合和Pictet–Spengler型环化以构建稠合邻苯二醌骨架。该方案耐受广泛的富电子和缺电子甲基芳烃以及取代的氨基吡咯，以中等至良好的产率提供目标产物。机理研究表明，环化通过亚胺中间体进行，随后发生分子内亲电芳香取代和好氧氧化。该工作展示了Pictet–Spengler型环化在串联氧化过程中构建稠合吡咯并[1,2-a]邻苯二醌架构的效用。

Zhou及其同事开发了一种高效的磷酸催化对映选择性Pictet–Spengler环化，合成含有季碳立体中心的5′,11′-二氢螺[吲哚-3,6′-吲哚并[3,2-c]喹啉]-2-酮[28]（方案5）。该策略涉及易于获得的2-(1H-吲哚-2-基)苯胺衍生物与N-取代异吲哚酮的反应，通过吲哚核的C3-功能化实现区域选择性分子内环化，以获得结构复杂的螺环骨架。简要优化研究确定邻二甲苯中?20°C下的手性磷酸催化剂为最佳条件，以优异的效率和立体控制获得目标产物。在优化条件下，一系列带有供电子、吸电子和卤素取代基的N-取代异吲哚酮以及各种吲哚基苯胺衍生物成功转化，以优异的产率（高达99%）和出色的对映选择性（高达>99% ee）获得相应的螺[吲哚-吲哚并喹啉]衍生物。该方法展现了广泛的功能基团耐受性，并在多样的底物范围内始终如一地提供具有优异非对映和对映选择性的产物。此外，通过克级合成和后续螺环产物的衍生化且光学纯度无损失，证明了该方法的合成效用。该工作在不对称Pictet–Spengler化学方面代表了重大进展，为构建含有具有挑战性的季碳立体中心的螺环吲哚骨架提供了实用且高度对映选择性的方法。

Wei及其同事开发了一种串联分子内重氮化-偶联/Pictet–Spengler环化策略，合成1,2,5,6,9-五氮冠烯（PACs）和π扩展色烯并[2,3,4-ij]五氮冠烯（CPACs）[29]（方案6）。该方案涉及通过串联分子内重氮化-偶联形成关键的氨基双二吲满中间体，随后以TfOH催化的Pictet–Spengler环化与各种醛反应，构建富氮稠合芳香骨架。简要优化确定DMF中130°C下5 mol% TfOH为环化的最佳条件。在优化条件下，一系列带有供电子、吸电子和中性取代基的芳香醛以中等至良好的产率（42–80%）获得相应的PAC衍生物。该方法也耐受杂芳香和脂肪族醛，而水杨醛衍生物经历串联Pictet–Spengler环化/分子内序列以提供π扩展的CPAC衍生物。该策略代表首次合成含有超过四个吡啶型氮原子的多氮冠烯，证明了Pictet–Spengler环化在构建结构复杂的富氮稠合芳香体系中的通用性。

Kumar及其同事报道了一种高效的Pictet–Spengler环化策略，合成基于萘并菲啶的盘状液晶，在有机半导体材料中具有潜在应用[30]（方案7）。该方法涉及适当功能化的1-萘胺与各种取代苯甲醛的缩合，随后经三氟乙酸（TFA）促进的分子内环化构建稠合的萘并菲啶骨架。简要优化确定DMF中常温下的三氟甲磺酸为最佳反应条件，以良好产率获得目标产物。该方法展现了良好的底物兼容性，能够合成一系列带有不同周边烷基链的烷氧基取代萘并菲啶衍生物，而不会显著影响环化效率。所得的稠合芳香体系进一步用作盘状液晶材料，展现出明确的柱状六角相和平衡的双极性电荷传输特性，凸显了其在有机电子应用中的潜力。该研究表明了Pictet–Spengler环化在快速构建扩展π共轭含氮多环骨架方面的有效性，从而将其效用从传统杂环合成扩展到功能有机材料的开发。

Lavilla及其同事报道了一种扩展的Groebke–Blackburn–Bienaymé（GBB）/Pictet–Spengler多米诺策略，从氨基嗪、吲哚甲醛和异氰化物快速构建前所未有的多杂芳香骨架[31]（方案8）。该方法涉及初始的GBB多组分反应，随后进行氧化亚胺形成和酸促进的分子内Pictet–Spengler环化，在一锅法过程中提供稠合的杂芳香骨架。简要优化确定Yb(OTf)?为GBB步骤的最佳催化剂，而CoBr?被证明是最有效的氧化剂以促进氧化多米诺序列。在优化条件下，一系列氨基嗪、吲哚-3-甲醛、杂芳香醛和共轭异氰化物有效参与反应，以中等产率获得结构多样的稠合多杂环。

有趣的是，用 I? 替换 CoBr? 改变了环化途径，导致了一种前所未有的 C4-选择性 Pictet–Spengler 环化，生成了新颖的七元稠环体系，而非传统的 C2-环化产物。此外，该策略成功扩展至吲哚-2-甲醛，通过一种前所未有的多米诺过程为有价值的吲哚并咔唑骨架提供了直接合成途径。该工作通过将多组分反应与氧化多米诺环化相结合，显著拓展了 Pictet–Spengler 化学的应用范围，为结构复杂的富氮杂环骨架的快速合成提供了一个高效的平台。

Potter 及其合作者采用 Pictet–Spengler 反应作为制备取代四氢异喹啉衍生物的关键合成转化手段（方案9）。该合成策略涉及在酸催化下，将适当取代的β-芳基乙胺与醛进行环化，以高效构建四氢异喹啉骨架[32]。该方案成功应用于一系列取代底物，以良好的收率提供了结构多样的四氢异喹啉衍生物。此外，Pictet–Spengler 环化与还原胺化有效结合，用于获得3-取代四氢异喹啉，表明该反应与序贯合成转化的兼容性。该研究进一步凸显了 Pictet–Spengler 反应在高效构建功能化四氢异喹啉骨架方面的多面性，作为可靠且实用的方法，再次确认了其在含氮杂环化合物合成中的持续重要性。

Ko 及其合作者开发了一种一锅法合成策略，通过 Lewis 酸催化的吲哚烷基化/Pictet–Spengler 环化序列构建苯并氮杂环庚并吲哚衍生物[33]。该方案涉及在 TiCl? 存在下，吲哚、2-氨基苄醇与醛的反应，先促进吲哚核的 C-3 烷基化，随后发生分子内环化，生成七元氮杂环庚并吲哚骨架（方案10）。系统筛选 Lewis 酸催化剂后发现 TiCl? 最有效，能在相对较短的反应时间内实现高效环化，相比其他考察的含金属催化剂，收率有所提高。在优化条件下，带有供电子和吸电子取代基的广泛芳香醛成功引入，以中等至良好的收率获得苯并氮杂环庚并吲哚产物。杂芳香醛也具有兼容性，尽管在某些情况下观察到反应活性下降，这可能是由于与 Lewis 酸催化剂的配位效应所致。N-烷基化和未取代吲哚均参与了转化，吲哚核心的电子性质对反应效率和产物收率产生了明显影响。所开发的一锅法方案扩展了获取苯并氮杂环庚并吲哚骨架的合成工具箱，并为这些结构复杂的吲哚基多杂环的组装提供了一种互补方法。

Gorle 及其合作者开发了一种简单高效的 Wang-OSO?H 催化的 Pictet–Spengler 策略，用于从 2-(1H-咪唑-1-基)苯胺和醛合成咪唑并[1,5-a]喹喔啉和螺喹喔啉酮[34]（方案11）。该方案涉及初始亚胺形成，随后进行分子内 Pictet–Spengler 环化，接着用 Oxone 氧化得到相应的芳香咪唑并喹喔啉衍生物。简要的优化研究确定10 mol% Wang-OSO?H 在回流甲苯中为最优条件，其效率优于常规 Br?nsted 酸和离子交换树脂，催化剂易于回收并连续循环使用五次而不显著降低活性。在优化条件下，带有供电子和吸电子取代基的广泛芳香醛以及杂芳香醛均具有良好的耐受性，以良好至优异的收率获得所需的咪唑并喹喔啉。此外，该方法成功扩展至 N-取代异吲哚酮，在相似催化条件下以高收率合成结构多样的螺喹喔啉酮。通过克级合成进一步证明了该方案的实用性，凸显了其合成应用价值。这种可回收的树脂催化方法为通过 Pictet–Spengler 环化构建咪唑并喹喔啉和螺喹喔啉酮骨架提供了一条高效且环境友好的途径。

Bera 及其合作者开发了一种高效的无过渡金属串联策略，通过 I?/DMSO 介导的氧化脱羧/Pictet–Spengler 级联反应，使用 α-氨基酸作为醛的替代物来合成多环喹喔啉衍生物[35]（方案12）。经过系统优化，DMSO 中催化量碘在110°C下被确定为最优反应体系，可实现 α-氨基酸的原位氧化脱羧生成相应的醛，随后进行 Pictet–Spengler 环化，得到所需的多环喹喔啉。该方法展现了广泛的底物适用范围，兼容各种取代的 2-(1H-吲哚-1-基)苯胺、2-(1H-吡咯-1-基)苯胺、环状和非环状 α-氨基酸以及带有供电子和吸电子取代基的色氨酸衍生物，以良好至优异的收率获得相应的稠合杂环。该方案的合成应用价值通过克级合成以及结构多样的吲哚并[1,2-a]喹喔啉、吡咯并[1,2-a]喹喔啉和β-卡bolines的制备得到了进一步证明。

机理研究表明，DMSO 作为 α-氨基酸脱羧为醛的氧化剂，随后经酸辅助亚胺形成、分子内 Pictet–Spengler 环化及氧化芳构化，生成稠合多环产物。这种操作简便的串联策略为生物相关的含氮稠杂环骨架的快速构建提供了一种可持续且通用的方法。

Zhou 及其合作者利用手性磷酸催化开发了首个在吲哚苯环上进行的催化不对称 C6-选择性 Pictet–Spengler 反应，为合成具有螺季碳立体中心的稠合多环吲哚提供了高效途径[36]（方案13）。经过系统优化，H8-BINOL 衍生的手性磷酸在50°C甲苯中为最优催化体系，以优异的收率和对映选择性获得目标产物。该方法展现了广泛的底物适用范围，可容纳多种带有多样供电子和吸电子取代基的 2-(1H-吲哚-7-基)苯胺和异吲哚酮，以最高99%的收率和91% ee 获得结构多样的 C6-功能化稠合多环吲哚。通过仅使用2 mol% 催化剂负载量的克级合成，进一步证明了该方案的实用性，收率和对映选择性未损失。

机理研究和控制实验揭示，吲哚 NH 在反应活性和立体控制中均起关键作用，而手性磷酸的双功能氢键激活模式解释了观察到的对映选择性。该工作代表了首个发生在吲哚苯环上的不对称 Pictet–Spengler 反应，显著拓展了对映选择性 Pictet–Spengler 化学的范围，超越了传统的 C2/C3 功能化。

Kouznetsov 及其合作者开发了一种快速且环境友好的微波辅助分子内 Pictet–Spengler 方案，使用 ZnCl?/[Bmim]BF? 催化体系合成功能化 6-芳基菲啶[37]（方案14）。经过系统优化，最优条件采用离子液体 [Bmim]BF? 中的 ZnCl? 在微波照射下进行，以优异收率获得模型菲啶。该方法展现了广泛的底物适用范围，可耐受多种取代的 [1,1'-联苯]-2-胺以及芳香、杂芳香和 α,β-不饱和醛，以中等至优异的收率获得结构多样的 6-芳基-、6-苯乙烯基-和 6-苯乙基菲啶。值得注意的是，该方案实现了此前无法获取的含吡啶、呋喃和吲哚基团的杂芳基取代菲啶的合成。

机理研究表明，Zn(II)-[Bmim] 相互作用促进了醛的双活化，促进亚胺形成，随后进行分子内 Pictet–Spengler 环化，生成二氢菲啶中间体，后者经好氧氧化得到相应的芳香菲啶。微波照射、离子液体介质和 Lewis 酸催化的结合为高效合成结构多样的菲啶衍生物提供了一种操作简便、快速且可持续的策略。

Kim 及其合作者开发了一种高效的偶氮介导氧化 Pictet–Spengler 方案，使用乙基 2-(4-硝基苯基)偶氮甲酸酯作为可回收氧化剂合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉[38]（方案15）。经过系统优化，反应在甲醇中使用 2-(4-硝基苯基)偶氮甲酸酯和 AcOH 在室温下进行，以定量收率获得所需的吡咯并[1,2-a]喹喔啉。该方法展现了广泛的底物适用范围，兼容各种取代的 2-(1H-吡咯-1-基)苯胺、芳香和脂肪醛、杂芳醛以及甲醛和聚甲醛等一碳合成子，以良好至优异的收率获得结构多样的吡咯并[1,2-a]喹喔啉。通过克级合成、生物相关吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物和喹唑酮的制备以及还原肼副产物的简便回收与再利用，进一步证明了该方案的实用价值。

机理研究表明，该转化通过初始酸催化的 Pictet–Spengler 环化形成 4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉中间体，随后经 1d 介导的氧化脱氢，得到相应的芳香产物。这种操作简便的策略为在温和反应条件下使用可回收有机氧化剂合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物提供了一种实用且可持续的方法。

Hosoya 及其合作者采用钴配合物介导的策略，将 Pictet–Spengler 反应作为合成功能化二苯并氮杂环辛炔的关键步骤[39]（方案16）。该合成路线涉及二芳基乙炔-钴配合物的制备，在 TMSOTf 促进下发生分子内 Pictet-Spengler 环化，高效构建八元 DIBAC-钴框架。随后使用 Me?NO/吡啶/空气体系优化钴脱络合，将环化中间体高效转化为相应的 DIBAC 衍生物，收率优异。该方法促进了各种功能化 DIBAC 的制备，包括叠氮基-、生物素-、香豆素-和 HaloTag-功能化衍生物，以及用于蛋白质修饰的应变促进叠氮-炔环加成双 DIBAC 连接子。该工作展示了 Pictet–Spengler 反应在构建中等大小含氮环方面的实用性及其在化学生物学中功能化生物正交环辛炔骨架合成中的应用。

Rajeshkumar 及其合作者开发了一种高效的无过渡金属方案，通过碘催化的 2-(1H-吲哚-3-基硫)苯胺与芳基甲基酮的脱硫环化反应合成苯并β-卡波林[40]（方案17）。经过系统优化，DMSO 中 I? 和 CF?SO?H 的组合被确定为最优催化体系，以86%收率获得模型产物。该方法展现了广泛的底物适用范围，兼容电子丰富和电子不足的芳基甲基酮、卤代底物、杂芳基甲基酮和取代吲哚衍生物，以中等至优异的收率获得结构多样的苯并β-卡波林，最高达99%。通过克级合成和产物后续衍生化以获得还原型β-卡波林类似物，进一步证明了该方案的实用价值。

机理研究表明，反应通过芳基甲基酮的序贯 Kornblum 氧化生成相应的乙二醛中间体，酸促进的亚胺形成，分子内 Pictet–Spengler 环化，最终脱硫生成苯并β-卡波林骨架而进行。这种操作简便的 I?/DMSO 催化体系为构建苯并β-卡波林结构提供了一种可持续且通用的方法。

Hao 及其合作者采用 Pictet–Spengler 反应作为构建扭曲喹啉稠合 BODIPY 衍生物（作为无重原子光敏剂）的关键合成转化[41]（方案18）。氨基取代的 BODIPY 中间体在 MgSO? 存在下与芳香醛在三氟乙酸催化下进行 Pictet–Spengler 环化，随后经 DDQ 介导的氧化得到单重和双重喹啉稠合 BODIPY。该方法实现了结构多样的稠合 BODIPY 结构的高效合成，这些化合物展现出高度扭曲的π-共轭框架和红光位移的吸收发射性质。所得喹啉稠合 BODIPY 随后被评价为无重原子光敏剂，表现出高效的活性氧物种生成能力。该工作凸显了 Pictet–Spengler 反应在超越传统杂环和生物碱化学的高级π-共轭功能材料合成中的适用性。

Shiva Kumar 及其合作者开发了一种温和且无金属的方案，通过三氟乙酸催化的 Pictet–Spengler 反应合成苯并呋喃并[3,2-c]喹啉衍生物[42]（方案19）。该方法采用易于获取的 3-氨基-4-(苯并呋喃-2-基)苯胺衍生物和芳香醛，在开放空气条件下，通过单步反应高效构建稠合苯并呋喃喹啉骨架。系统优化确定二氯甲烷中2 mol% TFA 在室温下为最优反应条件，以85%收率获得模型产物。所开发方案展现了广泛的底物适用范围，可耐受带有供电子、吸电子和杂芳基取代基的多种芳香醛以及取代苯并呋喃衍生物，以良好至优异的收率获得相应的苯并呋喃并[3,2-c]喹啉。

机理研究表明，该转化通过初始亚胺形成，随后进行分子内亲电环化，再在常压氧气下好氧氧化，得到芳构化产物。该方案提供了若干实用优势，包括原子经济性、操作简便、温和反应条件、无金属催化和在常压大气下进行的反应，为合成苯并呋喃并[3,2-c]喹啉骨架提供了一种高效且环境友好的方法。

Shatsauskas 等人报告了两种互补的合成方法，用于制备二苯并[b,h][1,5]萘啶酮衍生物[43]（方案20）。第一种方法涉及多聚磷酸介导的 3-氨基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮与各种芳香醛的环缩合，构建稠合二苯并[b,h][1,5]萘啶酮框架。为进一步改善合成效率，作者开发了第二种基于 AlCl? 介导的易于获取的 4-苯基[1,3]恶唑并[4,5-c]喹啉衍生物重排的方法。机理研究表明，该转化通过 Lewis 酸促进的恶唑环开环，随后进行分子内再环化，得到所需的四环产物。

两种方法的比较评估表明，重排策略通常获得更高的产物收率，并展现出更广泛的底物兼容性，成功兼容供电子、吸电子和杂芳基取代基。

尤其是，AlCl?介导的协议以中等至优异的产率提供了目标二苯并[b,h][1,5]萘啶-7(12H)-酮衍生物，为合成结构多样的稠合含氮杂环骨架提供了一条实用且高效的途径。Chanda等人报道了一种微波辅助的一锅式遥测策略，通过Pictet–Spengler型环化序列合成5,6-二氢吡啶并[2′,1′:2,3]咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物[44]（图21）。该合成始于在微波辐照下由取代的2-氨基吡啶与2-溴-2′-硝基苯乙酮制备2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺中间体，随后对硝基进行原位还原。所得的苯胺衍生物与环酮在三氟乙酸的 presence下处理，通过分子内环化生成目标稠合多环骨架。优化研究确定微波辐照在水/异丙醇溶剂体系中的条件为最佳反应条件，在10分钟内以92%的产率获得了模型产物。所开发的遥测协议避免了中间体的分离，并以优异的产率实现了多样二氢吡啶并咪唑并喹啉衍生物的快速获取。该方法学具有操作简单、反应时间缩短、底物范围广泛以及无需色谱纯化的特点，为构建结构复杂的稠合含氮杂环骨架提供了一种高效的方法。我们课题组报道了一种通过Pictet–Spengler型环化构建结构复杂的螺苯并氮杂环庚烯吲哚骨架的简明且高效的方法[45]（图22）。这些骨架因其刚性的三维架构及其在药物化学中作为优选基团的相关性而受到持续关注。该策略依赖于易于获得的2-氨基苄醇与茚三酮的偶联，能够在单一操作步骤中快速组装螺环核心。此转化过程的一个关键特征是使用四氯化钛作为强Lewis酸促进剂。TiCl?促进了茚三酮羰基官能团的活化，并推动从2-氨基苄醇原位生成高反应性的亚胺正离子中间体（图23）。这种活化显著增强了中间体的亲电性，从而使吲哚部分能够进行高效的分子内核亲加成，最终导致环化并形成螺稠合苯并氮杂环庚烯吲哚骨架。值得注意的是，该反应在温和条件下进行，并表现出优异的功能基容忍性。总体而言，该方法提供了一条直接、原子经济性高且通用的途径来获取结构多样的螺苯并氮杂环庚烯吲哚，是面向复杂杂环架构的合成方法学领域的一项重要贡献。Hoberg及其合作者展示了三次Pictet–Spengler反应在多环芳烃（PACs）合成中的一个有趣应用，作为功能化纳米多孔石墨烯的前体[46]（图24）。关键的三氮杂冠烯通过一锅式三次Pictet–Spengler环化高效组装，实现了带有可调节功能基团的刚性稠合芳环骨架的快速构建。这些PAC单体随后通过简单的缩合策略转化为高度有序的二维共价有机框架（PAC COFs）。这项工作突出了Pictet–Spengler反应在传统杂环合成之外的通用性，展示了其在制备用于功能材料的高级π-共轭构建单元的实用性。在我们早期TiCl?介导的协议基础上，我们课题组开发了一种实用且无金属的策略，通过五氟苯酚催化的Pictet–Spengler环化合成螺苯并氮杂环庚烯吲哚衍生物[47]（图25）。该方法在温和反应条件下使用易于获得的吲哚衍生的苄胺与靛红或茚三酮衍生物相结合，实现了结构复杂的螺环苯并氮杂环庚烯吲哚骨架的高效构建。广泛的催化剂筛选表明五氟苯酚为最佳促进剂，相比其他取代酚显著提高了反应效率。在优化条件下，吲哚、靛红、茚三酮和氨基苄醇组分上带有供电子和吸电子取代基的广泛底物均成功转化为相应的螺苯并氮杂环庚烯吲哚，产率为良好至优异。该方法学表现出优异的功能基容忍性，同时兼容靛红衍生的螺吲哚啉-苯并氮杂环庚烯吲哚和茚三酮衍生的螺茚-苯并氮杂环庚烯吲哚。五氟苯酚（PFP）因其酸性及氢键供体性质，促进了靛红羰基的活化，并推动其与氨基醇缩合以生成反应性亚胺正离子物种。所得中间体通过吲哚环的分子内核加成进行环化，随后稳定化，最终得到螺稠合苯并氮杂环庚烯吲哚产物（图26）。值得注意的是，该反应可适用于克级规模合成，凸显了其在制备这些结构复杂杂环骨架方面的实用价值。使用廉价且无金属的催化剂为传统的Lewis酸介导的Pictet–Spengler方法提供了可持续的替代方案，并进一步扩展了获取螺苯并氮杂环庚烯吲哚衍生物的合成工具箱。在我们对Pictet–Spengler环化的先前研究基础上，我们课题组引入CBr?作为高效的卤键供体催化剂用于Pictet–Spengler环化，提供了一种温和且无金属的策略来合成结构多样的吲哚稠合生物碱骨架[48]（图27）。经系统优化后，反应在乙醇中使用15 mol% CBr?高效进行，以91%的产率获得了模型螺苯并氮杂环庚烯吲哚。该方法学对多种吲哚基苯胺、色胺、靛红、茚三酮、醛和环酮表现出广泛的底物兼容性，实现了螺苯并氮杂环庚烯吲哚、螺苯并氮杂环庚烯吲[5]、四氢苯并氮杂环庚烯吲哚和四氢-β-咔啉的良好至优异产率合成。该协议的合成实用性通过苯并氮杂环庚烯吲哚的克级合成和天然生物碱kovamine的高效制备得到了进一步证明。机理研究，包括自由基捕获实验、1H NMR滴定量研究和DFT计算，揭示CBr?通过卤键相互作用活化羰基化合物，从而促进亚胺正离子的形成并推动Pictet–Spengler环化。本工作代表了CBr?作为卤键供体催化剂在Pictet–Spengler反应中的首次应用，为传统酸催化或金属催化的协议提供了一种实用且可持续的替代方案。进一步拓展我们向可持续Pictet–Spengler方法学发展的努力，我们课题组开发了一种无过渡金属的氧化性Pictet–Spengler协议，使用碘化钾作为环境友好的促进剂来合成二氢苯并氮杂环庚烯吲哚[49]（图28）。经广泛优化后，确定KI在DMSO中为最佳反应条件，以90%的产率获得模型产物。该方法学表现出广泛的底物范围，兼容芳香醛、吲哚和2-氨基苄醇组分上各种供电子和吸电子取代基，以良好至优异的产率获得结构多样的二氢苯并氮杂环庚烯吲哚。该协议的实用性通过克级合成得到了进一步证明。涉及独立合成的亚胺和四氢苯并氮杂环庚烯吲哚中间体的对照实验，以及机理研究，支持了一条氧化性Pictet–Spengler路径，即KI/DMSO促进环化后发生芳构化以生成二氢苯并氮杂环庚烯吲哚骨架（图29）。操作的简便性、广泛的功能基容忍性以及避免使用过渡金属催化剂，使该协议成为获取二氢苯并氮杂环庚烯吲哚衍生物的一种实用且可持续的方法。作为我们持续开发可持续Pictet–Spengler方法学努力的一部分，我们课题组报道了一种氯化铵促进的Pictet–Spengler环化，在温和且无金属条件下高效合成四氢苯并氮杂环庚烯吲哚衍生物[50]（图30）。经系统优化后，确定NH?Cl和MgSO?在甲醇中为最佳反应条件。该协议表现出广泛的底物范围，兼容各种取代的3-吲哚基苯胺和带有供电子及吸电子基团的芳香醛，以良好至优异的产率获得相应的四氢苯并氮杂环庚烯吲哚。克级合成进一步证明了该方法学的实用性。机理研究表明，NH?Cl通过氢键辅助的羰基活化促进亚胺形成，随后通过螺吲哚中间体进行分子内Pictet–Spengler环化，从而得到目标产物（图31）。操作的简便性、绿色溶剂的使用、广泛的功能基容忍性以及易于获得的催化剂，使该协议成为合成四氢苯并氮杂环庚烯吲哚骨架的一种高效且可持续的方法。进一步拓展我们针对Pictet–Spengler环化的催化剂开发，我们课题组开发了一种通用的氰脲氯（TCT）催化的Pictet–Spengler协议，通过简单改变反应条件即可选择性合成二氢和四氢苯并氮杂环庚烯吲哚[51]（图32）。系统优化表明，TCT在干DMSO中于有氧条件下促进氧化性Pictet–Spengler反应，生成二氢苯并氮杂环庚烯吲哚；而TCT/TBAB在水中的组合则通过常规Pictet–Spengler环化选择性生成相应的四氢苯并氮杂环庚烯吲哚。该方法学表现出广泛的底物范围，兼容各种取代的吲哚基苯胺和带有供电子及吸电子取代基的芳香醛，以中等至优异的产率获得目标产物。电子效应显著影响反应效率，吸电子取代基通常提供更高的产率。该协议的实用性通过克级合成得到了进一步证明，而机理研究表明氰脲氯促进羰基活化和亚胺形成，反应路径根据反应介质不同而分化，生成四氢或氧化的二氢衍生物。这种操作简便且催化剂可控的策略通过常规和氧化性Pictet–Spengler反应为获取结构多样的苯并氮杂环庚烯吲哚骨架提供了高效途径。Nagarajan及其合作者开发了一种操作简便且无金属的协议，通过p-TSA介导的Pictet–Spengler环化后在氧气氛围下进行有氧氧化，合成11H-吲哚并[3,2-c]喹啉衍生物[52]（图33）。经系统优化后，最佳条件采用2-(1H-吲哚-2-基)苯胺和醛在二甲苯中以p-TSA在O?氛围下进行，以80%的产率获得模型产物。该方法学表现出广泛的底物范围，兼容芳香醛、杂芳香醛、脂肪醛以及取代的吲哚衍生物，以中等至良好的产率获得结构多样的吲哚并[3,2-c]喹啉。机理研究支持初始酸催化Pictet–Spengler环化生成二氢吲哚喹啉中间体，随后通过氧气介导的芳构化得到最终产物。该协议的实用性通过克级合成得到了进一步证明，为构建稠合吲哚喹啉骨架提供了一种高效且可持续的方法。Vesely及其合作者开发了一种由易于获得的螺旋手性五羧基环戊二烯（PCCP）Br?nsted酸催化的高度立体选择性的Pictet–Spengler型反应，提供了一种高效合成手性4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉的途径[53]（图34）。经催化剂筛选和优化后，催化剂C1（10 mol%）在甲苯中于室温下以优异产率和立体选择性获得目标产物。该协议表现出广泛的底物范围，兼容各种水杨醛、芳香醛和脂肪醛，以及取代的2-(1H-吡咯-1-基)苯胺，以高达96%的产率和99:1的e.r.获得结构多样的二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉。该方法学的合成实用性通过克级合成和后续衍生化而不降低对映纯度得到了进一步证明。机理研究，支持X射线晶体学和DFT计算，表明PCCP阴离子的螺旋手性连同氢键相互作用共同控制环化的立体化学结果。本研究代表了一种在温和反应条件下高效不对称合成稠合喹喔啉衍生物的有机催化策略。Kamaraj及其合作者开发了一种高效的InCl?催化的Pictet–Spengler型环化闭环协议，用于区域选择性地合成香豆素和2-喹诺酮C3–C4稠合的5-取代-1,4-苯并二氮杂卓衍生物[54]（图35）。该方法学采用易于获得的3-氨基-4-(苯胺基)香豆素和3-氨基-4-(苯胺基)-2-喹诺酮衍生物与各种芳香醛和杂芳香醛，在温和反应条件下实现了结构多样的稠合苯并二氮杂卓骨架的快速构建。系统优化确定InCl?在乙腈中于室温下为Pictet–Spengler型环化的最佳催化体系。所开发的协议表现出广泛的底物范围，兼容醛组分上各种供电子、吸电子、卤素、氰基、三氟甲基、硝基和杂芳基取代基。该方法学进一步扩展至7-甲氧基取代的香曲素和N-甲基-2-喹诺酮衍生物，展示了优异的功能基兼容性和底物通用性。机理研究表明形成环状铟-二胺配合物，随后亚胺形成并通过氮辅助的分子内Pictet–Spengler型亲电环化得到高区域选择性的稠合苯并二氮杂卓骨架。此外，该协议的实用性通过克级合成得到了证明，凸显了其合成实用性。该方法学为合成具有优异区域选择性、广泛底物范围和操作简便性的香曲素和喹诺酮稠合1,4-苯并二氮杂卓骨架提供了一种高效且通用的方法。Cheng及其合作者开发了一种高效的手性磷酸（CPA）催化的Pictet–Spengler型环化动态动力学拆分（DKR）策略，同时构建同时具有轴手性和中心手性的N-芳基吲哚衍生物，并含有二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉骨架[55]（图36）。该方法学采用含有氨基乙基侧链的易于获得的N-芳基吲哚和各种乙二醛衍生物，通过串联亚胺形成/Pictet–Spengler型环化过程实现结构复杂的手性对映异构体的一步形成。系统优化确定BINOL衍生的手性磷酸催化剂在低温二氯甲烷中为最佳反应条件，以优异产率和出色的立体选择性获得目标产物。所开发的协议表现出广泛的底物范围，兼容吲哚和芳基部分上的供电子、吸电子和卤素取代基，以及各种芳基乙二醛，以良好至优异的产率和出色的非对映选择性和对映选择性获得相应的轴手性和中心手性的二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉。机理研究，支持DFT计算，表明n→π相互作用辅助的动态动力学拆分连同手性磷酸催化剂的两点氢键活化，共同控制高度立体选择性的分子内Pictet–Spengler型环化。

该方法学提供了一种高效且高对映选择性的途径，用于构建结构复杂的N-芳基吲哚轴手性异构体，显著拓展了轴选择性合成中不对称Pictet–Spengler型环化的应用范围。Copp及其同事报道了一种仿生Pictet–Spengler环化策略，用于合成海洋吡啶并吖啶生物碱2-溴脱氧安福明和3-溴脱氧安福明[56]（方案37）。该合成方法采用了适当官能化的溴化犬尿氨和 dopamine 衍生物，经CeCl?·7H?O促进的Pictet–Spengler环化构建了特征性的四氢吡啶并吖啶骨架。反应随后经氧化芳构化得到相应的溴化吡啶并吖啶生物碱，从而紧密模拟了所推测的天然生物合成途径。所开发的策略实现了目标生物碱及其关键中间体的高效制备，产率在合成上具有实用价值，展示了生物模拟环化方法的适用性。从机理上看，该转化经由亚胺形成，随后发生分子内亲电芳香取代，再经氧化生成完全芳构化的吡啶并吖啶骨架。该研究突出了Pictet–Spengler反应作为构建结构复杂的海洋生物碱骨架的强大有力仿生合成工具的效用。Chaudhuri及其同事开发了一种无金属离子对催化策略，通过序列吲哚C3烷基化/Pictet–Spengler环化在水相中构建苯并氮杂环庚烷并吲哚和螺环苯并氮杂环庚烷并吲哚衍生物[57]（方案38）。该方法学使用了易于获得的烷基化吲哚，与丙酮酸乙酯或异吲哚酮在三苯基碳鎓四(五氟苯基)硼酸根离子对催化剂存在下反应，在环境友好的反应条件下实现了结构多样的七元吲哚稠环杂环的高效合成。系统优化确定了在50°C水相中以2 mol% Ph?C?[B(C?F?)?]?为最佳反应条件，以良好至优异的产率获得目标产物。所开发的方案展现出广泛的底物适用性，能够兼容供电子、吸电子和卤素取代的吲哚衍生物，以及各种异吲哚酮类似物，以优异官能团兼容性获得相应的苯并氮杂环庚烷并吲哚和螺环苯并氮杂环庚烷并吲哚衍生物。此外，该法在克级规模上得到了成功验证且产率无明显损失，凸显了其实际应用价值。机理研究表明，离子对催化剂选择性活化羰基底物，促进亚胺鎓离子形成，随后发生分子内Pictet–Spengler环化，生成稠合苯并氮杂环庚烷骨架。该方案具有多项实用优势，包括无金属催化、以水作为绿色溶剂、低催化剂用量、广泛底物适用性、优异官能团耐受性以及操作简便性，为苯并氮杂环庚烷并吲哚和螺环苯并氮杂环庚烷并吲哚骨架的合成提供了高效且可持续的途径。Welch及其同事开发了一种基于Pictet–Spengler反应的策略，用于合成降冰片二甲醛衍生的含环状仲胺功能化的苯并二酰亚胺（CyNHPDIs），作为具有双模式传感性能的氮杂苯并稠合苯并二酰亚胺（AzaBPDI）衍生物的前体[58]（方案39）。该方法学采用了氨基湾位功能化苯并二酰亚胺与降冰片二甲醛的Pictet–Spengler缩合，得到了空气稳定的CyNHPDI中间体，有效解决了此前报道的醛和酮衍生体系相关的反应性–稳定性局限性。所得CyNHPDI经胺触发的亲核转化，随后氧化芳构化，生成相应的AzaBPDI衍生物，同时伴随明显的绿到黄色变化和显著的荧光开启响应。机理研究揭示，该转化经Pictet–Spengler衍生的环状胺中间体进行，后续转化受亲核试剂可及性、氢键相互作用、空间效应和氧可得性控制。该研究通过提供制备具有挥发性胺比色和荧光传感应用功能的π-共轭材料的实用平台，展示了Pictet–Spengler反应在常规杂环合成之外的多功能性。Yang及其同事开发了一种高效的手性磷酸催化不对称Pictet–Spengler反应，用于合成含吡咯并[2,3-c]吡啶的氮杂[7]螺旋烯，具有优异的对映选择性[59]（方案40）。该方法学采用了易于获得的3-(2'-氨基苯)-取代四环吲哚衍生物和各种醛或异吲哚酮，在空气气氛下，通过序列Pictet–Spengler环化和原位氧化芳构化，实现了结构复杂的氮杂螺旋烯骨架的高效构建。系统优化确定了在甲苯或均三甲苯中以10 mol%手性磷酸在100°C为最佳反应条件，以优异产率和良好至优异的对映选择性获得目标氮杂螺旋烯。所开发的方案展现了广泛的底物适用性，能够兼容各种供电子、吸电子和卤素取代的芳香醛，以优异立体选择性获得相应的氮杂[7]螺旋烯。此外，该方法成功扩展至异吲哚酮，通过序列Pictet–Spengler反应和氧化扩环重排，提供了额外稠合七元杂环的结构多样的氮杂螺旋烯。所合成的氮杂螺旋烯表现出优异的化学、构型及立体化学稳定性，在保持其对映纯度的同时实现了多样化的后合成衍生化。此外，手性氮杂螺旋烯衍生物展现出优异的手性光学性能，并成功应用于螺旋手性有机催化剂，凸显了所开发方法在制备功能手性氮杂螺旋烯结构方面的合成效用。Zhang及其同事开发了一种高效的序列Groebke–Blackburn–Bienaymé（GBB）和Pictet–Spengler反应策略，用于结构复杂的苯并氮杂环庚烷稠合多杂环骨架的区域选择性合成[60]（方案41）。该方法学采用了易于获得的2-氨基吡啶、异腈和吲哚-3-甲醛生成相应的GBB加成物，随后与各种醛进行Pictet–Spengler环化，得到稠合的苯并氮杂环庚烷、咪唑并吡啶和二氢吡咯氮杂环庚烷骨架。系统优化确定了在二氯甲烷中微波照射110°C下使用1.2当量醛和5当量三氟乙酸为最佳反应条件，以良好产率获得目标产物。所开发的方案展现了广泛的底物适用性，能够兼容各种2-氨基吡啶、嘧嗪和嘧啶衍生的GBB加成物以及脂肪族和芳香族醛，以中等至良好产率提供相应的多杂环苯并氮杂环庚烷。该方法学还展示了良好的N-取代吲哚兼容性和多样的异腈取代基适应性，同时通过克级合成进一步确立了方案的实用性。经密度泛函理论（DFT）计算支持的机理研究表明，在Pictet–Spengler环化过程中吲哚环的C4位具有动力学优势，导致七元苯并氮杂环庚烷产物的专一性形成，而非相应的六元区域异构体。该方案通过整合两种互补的多组分反应，为结构复杂的苯并氮杂环庚烷含多杂环骨架的区域选择性构建提供了实用且原子经济的方法。章节片段——结论在过去十年中，Pictet–Spengler反应已从经典的酸催化环化发展成为合成结构多样的含氮杂环的多功能平台。催化剂设计的持续进步，包括有机催化剂、离子对催化剂、卤键供体、Lewis酸和无过渡金属体系，显著拓展了该转化的应用范围。此外，不对称、氧化、多米诺、串联……CRediT作者贡献声明Chibisree Elanchezhian：撰写——审阅与编辑，撰写——原始稿，验证，调查，正式分析，数据整理，概念构思。Pooja Sivaganesan：撰写——审阅与编辑，撰写——原始稿，可视化，调查，正式分析，数据整理，概念构思。Diksha Bansal：撰写——审阅与编辑，正式分析，数据整理。Saikat Chaudhuri：撰写——审阅与编辑，撰写——原始稿，可视化，验证，监督，生成式AI及AI辅助技术在写作过程中使用的声明作者声明已使用AI及AI辅助技术来提高作品的可读性和语言质量。利益冲突声明作者声明不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。致谢我们衷心感谢CSIR-CLRI在研究过程中提供的宝贵资源和持续技术支持。我们诚挚感谢CSIR-CLRI院长及有机与生物有机化学系主任的坚定支持、鼓励和富有洞察力的指导。我们也感谢印度政府Anusandhan国家研究基金会（ANRF）在文件号ANRF/ECRG/2024/002259/CSChibisree Elanchezhian于2022年在PSG艺术与科学学院（哥印拜陀）完成化学专业本科学习，并于2024年在Vellore理工学院（Vellore）获得化学硕士学位。她在CSIR-中央皮革研究所（CSIR-CLRI，金奈）有机与生物有机化学部门，在Dr. Saikat Chaudhuri的指导下担任项目助理。她目前在CSIR-CLRI攻读博士学位，Chibisree Elanchezhian | Pooja Sivaganesan | Diksha Bansal | Saikat Chaudhuri有机与生物有机化学实验室，CSIR-中央皮革研究所（CSIR-CLRI），印度金奈600020