摘要
子痫前期（PE）是导致母婴发病率的主要原因之一，母胎界面处的免疫失调在其发病机制中起着核心作用。高度多态性的HLA区域介导了母体对半同种异体胎儿的免疫耐受，但HLA多样性对PE风险的贡献尚不明确。在其他免疫相关疾病中观察到的HLA杂合优势是否适用于PE，此前尚未被系统评估。本研究利用多祖源TOPMed波士顿-哥伦比亚不良妊娠结局协作研究的数据（n = 12,790；4770例PE，8020例对照；10,808例母亲，1982例胎儿，包括1848对母婴），在调整遗传祖源的基础上，评估了八个经典HLA位点杂合性与PE及其四个亚表型的关联。大多数位点的HLA杂合比例较高（> 80%）。单个母体HLA位点与总体PE无显著关联；然而，I类HLA位点的杂合性在早产性PE中表现出保护效应（OR = 0.81，95% CI: 0.68–0.97），HLA-A杂合性也呈现类似模式（OR = 0.78，95% CI: 0.64–0.97）。相比之下，胎儿HLA-DQB1位点的杂合性与PE风险增加存在名义上的关联（OR = 1.36，95% CI: 1.03–1.80），与早产性PE的关联更为显著（OR = 1.73，95% CI: 1.13–2.74）。单个母体或胎儿HLA等位基因均未发现与PE存在关联。母婴错配分析显示，不同位点与早产性PE存在特异性关联，包括HLA-DQA1错配增加风险、HLA-C错配降低风险。这些发现凸显了母体和胎儿免疫遗传学对PE风险的独特贡献，并强调了在PE病因学研究中应考虑HLA多样性——而非仅关注单个等位基因——的重要性。
利益冲突声明
C.E.P. 曾从Mediflix和Medscape获得演讲费，并从UpToDate（Wolters Kluwer）获得赠品。她接受Dexcom对一项无关项目的研究资助。T.F.M. 是Mirvie Inc. 的员工，并担任Hoffmann-La Roche的科学咨询委员会成员。J.P.C. 是Novartis的全职员工，持有Novartis的股票。他对本研究的贡献发生在他任职于Brigham and Women's Hospital老龄研究中心期间。R.M.B. 担任Alexion和AstraZeneca的演讲局和咨询委员会成员，并接收来自Alexion和AstraZeneca的研究资助。他还担任BillionToOne的医学顾问，并接受来自BillionToOne的研究资助。S.A.K. 是多项与子痫前期相关生物标志物专利的共同发明人，这些专利已授权给Thermofisher、Beckman Coulter、Siemens和Roche。S.A.K. 报告在Aggamin Pharmaceuticals和Comanche Biopharma拥有经济利益，这两家公司正在开发治疗子痫前期及相关疾病的疗法。R.S. 是Magnet Biomedicine和Canaveral Medicines Inc. 的创始人，与本工作无关。K.J.G. 报告在提交工作范围之外曾担任BillionToOne、Pfizer、Janssen Global、UBC和Savran Technologies的顾问。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可通过联系通讯作者和/或高级作者获取，须经机构和伦理审批。TOPMed的全基因组测序数据可通过基因型与表型数据库（dbGaP）的控制访问途径获取。
