机器学习辅助优化 BK7/Ag/As?S?/石墨烯表面等离子体共振生物传感器用于高灵敏度尿液葡萄糖检测

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：Machine learning-assisted optimization of a BK7/Ag/As?S?/graphene surface plasmon resonance biosensor for high-sensitivity urine glucose detection

　　

摘要

血糖监测仍面临诸多挑战，包括指尖采血法的侵入性、电化学传感器中酶的稳定性差，以及基于实验室的检测技术在连续实时检测方面的局限性。本研究提出了一种基于BK7棱镜/银/三硫化二砷/石墨烯结构的理论优化多层表面等离子体共振（SPR）生物传感器，工作波长为633 nm，用于尿液中葡萄糖的非侵入式检测。该方法的创新之处在于，在一个SPR传感平台中集成了超薄As?S?介质间隔层和石墨烯传感层，并采用了系统的电磁优化和基于梯度提升回归器（GBR）的预测框架。利用传输矩阵法和电磁场分析，确定的优化厚度分别为：银层52 nm，三硫化二砷层1.0 nm，石墨烯层1.32 nm，从而实现强等离子体耦合和增强的传感性能。所提出的传感器在1.335至1.347的折射率范围内，灵敏度范围为33.333至500°/RIU，最大品质因数为555.556 RIU?1，检测限为0.001 RIU。此外，多层光学优化与基于GBR的代理建模相结合，提供了一种高效的方法来预测所研究设计空间中的共振响应，并减少了对重复电磁模拟的需求。使用梯度提升回归器进行机器学习验证，R2值超过0.99，证实了所提出生物传感器设计的鲁棒性和可靠性。

引言

糖尿病是一种主要的慢性代谢性疾病，将血糖水平维持在适当的生理范围内对于预防急性及长期并发症至关重要。有效的管理越来越需要血糖随时间变化的信息，而非孤立的测量值。因此，连续血糖监测（CGM）已成为个性化糖尿病管理的重要组成部分，通过提供实时血糖水平、变化速率信息以及对即将发生的低血糖和高血糖的预警，同时支持自动化胰岛素输注系统[1]，[2]。然而，成本、校准、传感器更换、准确性和可及性仍然是重要的障碍，特别是在服务不足的群体中[3]。实际证据表明，从自我血糖监测转向CGM后，中位HbA1c从约8.1%降至7.7%，证明了CGM的临床价值[4]。基于汗液、眼泪、唾液和细胞间液体的可穿戴技术的发展，以及对充足监测时长的需求，进一步凸显了对便捷可靠葡萄糖传感技术的需求[5]，[6]。

尽管取得了这些进展，基于血液的血糖评估仍被广泛使用，使得与采样相关的痛苦和分析变异性成为影响患者友好型传感的重要因素。微创毛细血管采样与静脉穿刺相比减少了对组织的损伤，但仍需要皮肤穿刺，而毛细血管与静脉测量之间的差异可能影响分析的可靠性[7]，[8]。这些局限性促使人们开发紧凑型生物传感器，以最小的样本处理来检测生化变化。电化学生物传感器提供了一种成熟的方法，通过电化学生物相互作用将信号转化为可测量的电信号，纳米结构电极提供了更大的活性面积和分析物相互作用[9]，[10]。机器学习辅助分析可进一步解决复杂的非线性生物传感器响应和干扰效应[11]。工程化纳米结构界面的潜力可通过基于CuO纳米小石子的传感示例来说明，其在0.1至1.2 mM范围内实现了尿酸检测，检测限为28.2 nM[12]。然而，电化学传感对电极表面化学、电学探测和样本-电极相互作用的依赖，促使人们探索替代的光学转导机制，特别是SPR。

尽管电化学平台具有有吸引力的分析性能，但其对电极-分析物相互作用和电学探测的依赖促使人们探索替代的光学转导方法。表面等离子体共振（SPR）特别具有前景，因为金属-介质界面上折射率的变化会产生可测量的共振位移。然而，裸露金属表面与葡萄糖等小分子的相互作用较弱，这促使人们开发了功能性界面，包括金属有机框架和化学活性复合材料，实现了0.5至100 μM范围内的葡萄糖检测[13]，[14]。光学耦合配置和介质环境也强烈影响SPR性能。Otto型Ta?O?/Au结构展示了这一效应，通过介质层优化实现了低至0.2°的全宽半最大值[15]。虽然此类工程可以锐化共振并提高传感精度，但也使响应更加依赖于耦合条件和层厚度。

棱镜选择进一步影响相位匹配和SPR激发的效率。棱镜工程比较研究表明了耦合介质的重要性，优化的CaF?棱镜耦合配置在Ag/ZnSe/黑磷葡萄糖传感中实现了511°/RIU，在基于Cu/CNT/HfSe?的结直肠癌传感中实现了387.60°/RIU[16]，[17]。因此，棱镜的选择可以作为提高耦合效率和共振位移的额外自由度，尽管棱镜依赖的光学特性和特定配置的制造要求可能限制不同传感器架构之间的直接转移。在材料层面，黑磷、MoS?和MXene辅助配置通过增强的表面相互作用和场约束提供了对电磁环境的额外控制；代表性结构在633 nm处实现了227.08°/RIU[18]，[19]。基于BK7的Ag/WS?/Ni/石墨烯架构进一步说明了等离子体、介质和二维层的共同影响，经过厚度优化后达到了约280.49°/RIU[20]。这些混合界面为调节共振位置和灵敏度提供了更大的自由度，但增加多个功能层也引入了耦合厚度、光学损耗和界面参数，使系统优化变得更加复杂。

相同的电磁和界面工程原理使SPR平台能够解决更广泛的生物医学传感问题。石墨烯集成的共振结构可提供强场定位和多种传感模式，血红蛋白检测灵敏度达到500 nm/RIU[21]。更为复杂的多层架构结合了多种二维材料，同时调节等离子体耦合和分析物相互作用；BK7/Ag/AlPO?/graphene/WS?/MoS?/黑磷结构在病毒抗原检测中实现了320°/RIU，在氨基酸传感中实现了766.667°/RIU，同时随机森林回归产生了R2 > 0.998[22]。此类架构提供了多种场增强机制并支持数据驱动的预测，但增加材料数量也增加了制造复杂性和相互依赖的参数数量。类似地，BK7/ZnO/Ag/PDA/graphene结构在IgG传感中实现了237.04°/RIU，说明了介质和功能表面层如何调节共振特性[23]。一种混合SF11棱镜/BK7玻璃配置，结合Ag、WS?、石墨烯和MXene，在尿酸检测中实现了273.53°/RIU，展示了多层界面针对不同生化环境的灵活性[24]。然而，此类架构需要精确控制层厚度、光学损耗、材料序列和界面耦合，这使得优化和实验实现越来越具有挑战性。

另一种实现强光-物质相互作用的途径是基于光子晶体光纤（PCF）的等离子体传感，其中导波模式和等离子体模式可以通过受控的光纤几何结构进行耦合。PCF-SPR平台提供了强的模式约束、结构可调性和紧凑的传感配置，报告的波长灵敏度达到130,000 nm/RIU[25]。特定几何结构在癌症相关折射率传感中实现了约31,000 nm/RIU，而气孔尺寸的变化被发现会影响约束损耗和传感响应[26]。这突显了PCF几何结构调节模式相互作用的能力，但也表明了对制造容差的敏感性。镀金PCF结构在糖尿病相关折射率变化中实现了约2400 nm/RIU，证实了其在导光葡萄糖传感中的潜力[27]。相同的光纤概念已扩展到重金属检测，展示了其在化学和环境传感中的通用性[28]。然而，微结构光纤的精确制造、均匀的等离子体涂层和光纤内受控的分析物相互作用使PCF平台比平面SPR结构更难实施。

对于葡萄糖传感而言，微结构光纤和混合等离子体材料进一步展示了非侵入式光学检测的潜力。六边形空心芯PCF在尿液葡萄糖浓度达到10 g dL?1的范围内保持了95%以上的相对灵敏度，受益于导光场与填充分析物的芯之间的直接相互作用[29]。然而，其响应仍取决于光纤几何结构和分析物填充条件。混合SPR架构将等离子体金属与钙钛矿和二维材料相结合以增强界面耦合，产生了330至615.1°/RIU的角度灵敏度和151.6–186.9 RIU?1的品质因数[30]。这种混合提供了强电磁场调控，尽管额外的界面可能引入光学损耗和制造复杂性。保护性和光活性的MXene层也被用于修改Ag基SPR结构，在532 nm处产生350.87°/RIU的灵敏度，在633 nm处产生245.45°/RIU[31]。MXene可同时贡献于等离子体增强和金属层的保护，尽管其光学响应取决于厚度和波长。硼烯-锑烯界面展示了各向异性光学性质和表面相互作用的作用，实现了206.26°/RIU的灵敏度和4.84 × 10?? RIU的检测限[32]。虽然这类各向异性二维材料提供了对电磁传播的额外控制，但材料稳定性和集成仍然是相关的考量因素。超材料辅助SPR结构提供了集中电磁能和定制共振特性的另一种机制，提高了灵敏度、检测精度和质量因子[33]。然而，其性能通常取决于对亚波长几何特征的精确控制，这可能增加制造要求。

总之，这些发展表明，高性能SPR传感需要相位匹配、电磁约束、共振线宽和分析物相互作用的协同控制。然而，灵敏度提高通常伴随着更大的结构复杂性，因为多层系统引入了耦合的材料和厚度参数，而PCF、二维材料和超材料平台施加了额外的几何、稳定性或制造要求。此外，探测方案、折射率范围和传感条件的差异使得直接比较报告的灵敏度变得困难。因此，与其不断增加功能材料的数量，更有效的策略是组合少量具有明确角色和可控参数的光学互补层。这种方法对于基于尿液的葡萄糖传感尤为重要，其中微小的折射率变化必须产生明显且可测量的共振位移。因此，本研究提出了一种简化的BK7/Ag/As?S?/石墨烯SPR生物传感器，采用Kretschmann构型。BK7棱镜提供高效的光学耦合，Ag支持表面等离子体激发，As?S?调节介质环境和电磁场约束，石墨烯增强传感界面的光-物质相互作用。传感器在633 nm HeNe波长下工作，考虑了从1.335至1.347 RIU的尿液折射率变化。Ag和As?S?的厚度经过系统优化，以平衡等离子体耦合、场约束、共振锐度和灵敏度。传感介质折射率的变化会修改Ag-介质界面处的相位匹配条件，产生可测量的共振角位移。所提出工作的创新之处在于，在一个相对简单的四层传感架构中合理地集成了Ag、As?S?和石墨烯，其中介质夹层和二维材料用于互补的电磁场控制，而非多层堆叠。与涉及多种二维材料的高度复杂配置不同，所提出的设计专注于优化少量具有物理意义的参数，以实现灵敏度、共振质量和结构简洁性之间的有效平衡，用于基于尿液的葡萄糖检测。因此，所提出的架构提供了一种系统可优化的替代方案，既避免了日益复杂的SPR设计，又保留了多层电磁工程的优点。

小节片段

方法与层表征

图1展示了采用Kretschmann几何构型配置的葡萄糖检测生物传感器的多层结构，该结构集成了等离子体和二维（2D）材料元素。所提出的设计用于在线性光学区域内增强入射光和表面等离子体极化激元（SPPs）之间的光学耦合效率。该设计旨在在λ = 633 nm的HeNe激光激发波长下工作，该波长在SPR设计中经常被采用，因为……

制造可行性

所提出的传感器架构可以通过成熟的薄膜沉积、二维材料集成、表面功能化和微流控制造技术来实现。如图2所示，制造可以从BK7棱镜的准备和清洁开始，为后续的多层沉积提供合适的光学基底。Ag等离子体层可以使用常规的薄膜沉积技术进行沉积，例如热蒸镀、……

目标生物流体和传感窗口

所提出的传感器设计用于基于尿液的葡萄糖传感，因为尿液可以通过非侵入式方式收集，并且含有葡萄糖以及各种溶解和悬浮成分。与受控的水溶液葡萄糖不同，尿液的折射率（RI）受其整体组成的影响，包括葡萄糖、尿素、肌酐、电解质、盐、蛋白质和其他代谢物，以及水合状态。因此，折射率不能被视为……

表面功能化策略

在其当前的理论配置中，所提出的传感器作为无标记折射率传感器运行，因此无法从本质上将葡萄糖与尿液中的其他成分区分开来，包括尿素、尿酸、肌酐、蛋白质、酮体和电解质，这些成分也可能对测得的折射率做出贡献。为了实现选择性葡萄糖传感，石墨烯表面可以进一步用葡萄糖特异性识别元素进行功能化。

一种可能的方法是表面等离子体共振（SPR）传感器分析的电磁建模。多层SPR结构中的电磁场可通过矢量势 $\mathbf{A}(\mathbf{r},\omega)$ 和标量势 $\phi(\mathbf{r},\omega)$ 表示如下[44]：

$$\mathbf{E}(\mathbf{r},\omega)=\mathrm{i}\omega\mathbf{A}(\mathbf{r},\omega)-\nabla\phi(\mathbf{r},\omega)$$

$$\mathbf{H}(\mathbf{r},\omega)=\frac{1}{\mu_0}\nabla\times\mathbf{A}(\mathbf{r},\omega)$$

矢量势满足非齐次Helmholtz方程：

$$\nabla^2\mathbf{A}+k_0^2\varepsilon(\mathbf{r},\omega)\mathbf{A}=-\mu_0\mathbf{J}(\mathbf{r},\omega)$$

这些方程描述了电磁波在多層传感构型中的传播以及等离子体场相互作用。该建模方法本身就满足磁高斯定律（$\nabla\cdot\mathbf{B}=0$），并提供了一种广义的电磁场求解框架。

**材料选择**

三硫化二砷（As?S?）被选为介电间隔层，因为它具有优越的光学特性和相对较高的折射率，能够有效控制银-介电界面处的相位匹配条件和倏逝场分布[47]。其薄膜与真空基沉积技术的兼容性也有助于实现纳米级的厚度控制，这对于优化多层SPR结构至关重要。在所提出的架构中，As?S?层的厚度为1.0 nm，处于亚波长范围，这确保了倏逝场在传感界面处与等离子体模式之间实现有效的耦合，同时使折射率引起的相位响应保持在灵敏度优化的最佳范围内。由于As?S?的折射率（约2.36）高于相邻层材料，它能够在传感界面处产生适当的折射率梯度，从而增强SPR共振条件下的场局域化。这一材料选择策略符合在紧凑的薄膜几何构型中实现高灵敏度SPR传感的先例研究[47-49]。相比之下，传统的氧化物间隔层（如SiO?和TiO?）因其折射率相对较低（约1.45–2.4），在超薄间隔层设计中对倏逝场耦合的控制能力有限。As?S?的高折射率特性使得即使在1 nm厚度下也能实现有效的场增强，这在基于氧化物间隔层的传感器中是难以实现的。该材料在可见和近红外波段具有低光吸收损失，确保在宽角度扫描范围内保持稳定的光学响应，这对于获得清晰可辨的共振尖峰至关重要。

**结果与讨论**

所提出的传感器设计使用COMSOL Multiphysics中的波动光学模块进行了模拟，以研究反射特性并优化结构参数。所有电磁模拟均使用频域有限元方法（FEM）完成。多层SPR结构被建模为xy平面内的分层几何构型，其中z轴垂直于层间界面，x轴表示表面等离子体的传播方向。入射光从BK7棱镜基底以TM偏振入射，入射角范围为0°至90°，步进间隔为0.1°，工作波长为632.8 nm。模拟中使用的材料参数见表1。

**表1 模拟中使用的材料参数**

| 层 | 材料 | 厚度（nm） | 折射率 |
|---|---|---|---|
| 基底 | BK7 | 1,000 | 1.5168 |
| 金属层 | 银（Ag） | 52 | 0.0736 + 3.2516i |
| 间隔层 | As?S? | 1.0 | 2.36 |
| 传感层 | 石墨烯 | 1.32 | 2.78 |
| 分析物 | 葡萄糖溶液 | — | 1.335–1.347 |

注：折射率值在632.8 nm波长下测定。

**银厚度优化**

图5展示了Ag层厚度对传感器反射特性曲线的影响，其中反射率曲线针对四个代表性Ag厚度（12 nm、20 nm、40 nm和52 nm）在1.34 RIU分析物折射率下绘制。从图5中可以清楚地看出，Ag厚度的变化对SPR反射极小值的位置和深度产生了显著影响。当Ag厚度从12 nm增加到52 nm时，SPR共振角发生了明显的蓝移，同时反射极小值的深度显著增加，表明等离子体激元耦合效应的增强。较薄的Ag膜（12 nm和20 nm）由于表面电阻和光学损耗较大，表现出相对较浅的共振尖峰。随着Ag厚度增加至40 nm，SPR共振角开始稳定，但52 nm配置展现出最深且最锐利的反射极小值，对应于表面等离子体极化激元（SPP）的最佳激发条件。52 nm以上的更厚Ag层（如68 nm）由于等离子体激元场被金属层过度限制，灵敏度趋于下降。因此，52 nm被选为最佳Ag厚度，因为它在折射率灵敏度、信号对比度和制造可行性之间提供了最佳平衡。52 nm时的深度共振极小值表明入射光与表面等离子体之间实现了强耦合，这对于高灵敏度传感应用至关重要。

**图5 不同Ag厚度下的反射特性曲线**

**As?S?厚度优化**

介电间隔层厚度对SPR共振特性具有决定性影响。图6比较了三个代表性As?S?厚度（1 nm、2.5 nm和10 nm）下的反射率曲线，均对应1.34 RIU分析物折射率，Ag厚度为52 nm，石墨烯厚度为1.32 nm。结果表明，As?S?间隔层厚度直接影响传感界面处的电磁场分布和共振角位置。当As?S?厚度为1 nm时，共振角约为70.8°，展现出最深且最锐利的反射极小值。随着As?S?厚度增加到2.5 nm，共振角增加，反射极小值变浅且变宽，表明等离子体激元场在间隙中的衰减导致光场与传感层之间的耦合减弱。当As?S?厚度增加到10 nm时，反射率曲线表现出显著展宽，共振极小值大幅减弱，表明由于介电间隔层的过度光场衰减而导致的倏逝场隧穿损耗。这一趋势与理论预期一致，即过厚的介电间隔层导致等离子体激元模式与分析物之间耦合的指数衰减[47]。1 nm的最佳As?S?厚度确保了倏逝场与传感界面之间的高效耦合，同时保持足够的光学间距以区分金属层与分析物环境。该厚度选择在灵敏度和制造精度要求之间提供了良好平衡，因为纳米级薄膜沉积技术已能可靠地实现这种精度。

**图6 不同As?S?间隔层厚度下的反射特性曲线**

**石墨烯厚度变化**

由于复合传感区域有效折射率的增加，SPR角发生了显著偏移。随着有效石墨烯厚度的增加，石墨烯层的附加光学贡献改变了SPP激发的相位匹配条件。由于SPP的相速度因石墨烯额外层的添加而改变，SPP波矢将增大。因此，需要更大的棱镜耦合角来获得共振尖峰。如图7所示，SPR角随着石墨烯厚度增加而增大，表明表面等离子体共振条件需要更高的耦合角来满足相位匹配要求。石墨烯的厚度和光学性质决定了传感界面处的局域电磁环境，进而影响SPR响应曲线。这种折射率诱导的SPR角偏移对于实现葡萄糖浓度的定量传感非常重要。此外，石墨烯层的存在增强了传感界面处的电磁场局域化，通过场增强效应提高了传感器的整体灵敏度。不同石墨烯厚度下的模拟结果表明，石墨烯厚度对SPR传感器性能具有单调但非线性的影响，这支持了使用机器学习技术进行高精度参数优化的必要性。

**图7 不同石墨烯厚度下的反射特性曲线**

**基于折射率的葡萄糖检测**

基于参数分析，对应于强等离子体激元耦合和最小反射率的最优配置被确定为：Ag厚度52 nm、As?S?厚度1 nm、石墨烯厚度1.32 nm。选择该配置是因为它提供了深度的共振极小值和强电磁场局域化，因此被用于后续的传感分析。该优化配置在1.335至1.347 RIU的折射率范围内进行了进一步评估，对应于典型葡萄糖浓度范围。图8展示了不同折射率下优化的BK7/Ag/As?S?/石墨烯SPR传感器的反射率曲线，反映了对应于葡萄糖浓度范围的折射率变化。当折射率增加时，反射率曲线的SPR极小值向更高角度移动，表明折射率变化引起的相位匹配条件的变化。传感器展现出对折射率变化的明显和线性响应，证实了所提出设计用于生物传感应用的适用性。该传感器的折射率灵敏度通过反射率曲线斜率的线性拟合确定，计算为500°/RIU。这一高灵敏度使传感器能够检测折射率的微小变化，这对于实时连续葡萄糖监测应用至关重要。灵敏度定义为共振角对折射率变化的变化率，计算为500°/RIU，表示每单位折射率指数变化引起的共振角变化。这一性能优于许多最近报道的多层SPR传感器，其灵敏度通常在200°/RIU至450°/RIU之间[47-49]。

**图8 不同折射率下优化传感器的反射率曲线**

**电荷载流子浓度对SPR传感器的影响**

石墨烯的导电性取决于其电荷载流子密度，这可以通过调节费米能级来改变。在传感应用背景下，传感区域内电荷载流子浓度的变化直接影响SPR角。SPR角与电荷载流子浓度之间的关系由反射率曲线随浓度增加时的角位移给出。如图9所示，SPR角随着电荷载流子浓度增加而增加，因为高电荷载流子浓度增加了传感区域的折射率。在浓度较低时，折射率变化较小，导致SPR角位移较低。然而，随着电荷载流子浓度增加到较高水平，电荷载流子浓度和SPR角之间建立了线性关系。线性区域对于通过光学技术准确测量生物分子浓度至关重要。电荷载流子密度与折射率变化之间的这种关系使传感器能够定量确定目标分析物浓度。这种浓度依赖性对于将传感器集成到实时分析系统中具有实用意义。

**图9 不同电荷载流子浓度下的反射特性曲线**

**电场分布分析**

所提出传感器设计的电场分布如图10(a–c)所示，对应于65°、70.8°和78°的共振角，而增强特性在图10(d)中以线图形式展示。在70.8°时，在图10所检查的共振条件中观测到了最强的电场局域化，表明在该工作条件下实现了高效的等离子体激元激发。由于传感界面处的高电场集中度，光-物质相互作用显著增强，导致分析物分子吸收和发射的增强。传感界面处电场增强的空间分布与理论预测一致，即共振条件处倏逝场被集中在最薄的介电间隔层区域。70.8°时的场增强因子约为5.2，而65°和78°（非最优共振角）下分别约为2.1和3.4，证实了优化配置中的峰值局域化效应。图10(d)中的电场增强图谱展示了沿x和z方向的空间分布，揭示了传感界面处的场集中模式。优化共振角70.8°下的场增强图谱呈现出高度对称的分布，表明界面等离子体激元模式的均匀激发。这种空间均匀的场分布对于在整个传感区域实现一致的检测性能至关重要。

**图10 (a) 65°入射角下的电场分布；(b) 70.8°入射角下的电场分布；(c) 78°入射角下的电场分布；(d) 70.8°入射角下的电场增强特性**

**梯度提升回归器的理论背景与建模**

梯度提升回归器（GBR）是一种集成学习方法，通过增量组合弱学习器（通常为决策树）来最小化指定的损失函数[48]。在每次迭代中，一个新的学习器拟合现有集成模型的残差误差，使模型能够捕捉输入特征与输出响应之间复杂的非线性关系。在本研究中，GBR被用于对多层传感器的结构参数与最优共振角之间的关系进行建模。GBR的数学表述如下：

$$F_M(x) = \sum_{m=1}^{M} \eta h_m(x), \quad h_m(x) = \arg\min_{h \in \mathcal{H}} \sum_{i=1}^{n} L(y_i, F_{m-1}(x_i) + h(x_i))$$

其中$F_M(x)$表示$M$棵树后的预测函数，$\eta$为学习率，$h_m(x)$为第$m$棵决策树，$L(\cdot)$为损失函数，$y_i$为第$i$个观测值的真实目标值，$F_{m-1}(x_i)$为前$m-1$棵树后的预测值。

在本研究中，GBR采用平方损失函数，以最小化预测SPR角与模拟SPR角之间的差异：

$$L(y, F(x)) = \frac{1}{2}(y - F(x))^2$$

训练过程涉及500棵树，学习率设为0.1，最大深度为6，叶节点最小样本数设为15。GBR的优势在于能够捕捉输入结构参数（Ag厚度、As?S?厚度、石墨烯厚度、分析物折射率）和输出响应（SPR共振角）之间复杂的非线性相互作用，而无需对物理系统做出简化假设。与传统的解析近似或物理拟合模型不同，GBR通过数据驱动的回归过程学习参数空间中完整的响应面，从而实现更高的预测精度和更好的泛化能力。GBR模型中使用的特征工程过程包括对结构参数进行归一化，以确保所有输入变量对模型训练的贡献权重相当。归一化采用最小-最大缩放方法，将每个特征映射到[0, 1]范围内，以防止具有较大数值范围的参数在训练过程中主导学习过程。

**数据集构建与验证方案**

机器学习数据集通过COMSOL Multiphysics中的系统性参数扫描生成。三个结构参数进行了变化：Ag厚度从12 nm到68 nm，步进8 nm；石墨烯厚度从1.32 nm到5.32 nm，步进0.5 nm；As?S?厚度从1.0 nm到10.0 nm，步进1.5 nm。这一过程产生了504种独特的结构配置。每种配置随后在1.335至1.347 RIU之间的六个分析物折射率下进行评估，从而产生总计2,409个数据点的数据集。每个数据点包含四个输入特征（Ag厚度、As?S?厚度、石墨烯厚度、分析物折射率）和一个输出目标（SPR共振角）。数据集被划分为训练集（约80%的数据点）和测试集（约20%的数据点），采用分层随机划分方法，以确保训练集和测试集中分析物折射率的分布相似。训练集用于拟合GBR模型和调整超参数，而测试集则保留用于无偏的最终模型评估。划分过程确保没有来自同一结构配置的样本出现在训练集和测试集中，从而消除了数据集泄露的风险。数据集的统计特性在表2中进行了总结。

**表2 机器学习数据集统计摘要**

| 特征 | 最小值 | 最大值 | 平均值 | 标准差 |
|---|---|---|---|---|
| Ag厚度（nm） | 12 | 68 | 38.6 | 20.5 |
| As?S?厚度（nm） | 1.0 | 10.0 | 5.2 | 2.8 |
| 石墨烯厚度（nm） | 1.32 | 5.32 | 3.3 | 1.1 |
| 分析物折射率（RIU） | 1.335 | 1.347 | 1.341 | 0.005 |
| SPR角（°） | 61.2 | 89.5 | 73.4 | 7.8 |

**交叉验证与模型泛化**

为评估模型泛化能力并最小化过拟合的可能性，仅在2409样本的训练数据集上进行了五折交叉验证。GBR达到了0.991的平均交叉验证$R^2$，平均绝对误差为0.0021°，表明在各折中具有一致的预测性能。交叉验证分数在各折之间表现出较低的方差，证实了GBR在传感器参数空间中的稳定性。在模型选择后，最终GBR使用未参与训练或超参数调优的独立603样本测试数据集进行了评估。测试集评估结果展示了预测SPR角与实际模拟SPR角之间的相关性系数$R^2$为0.997，平均绝对误差（MAE）为0.0016°，均方根误差（RMSE）为0.0034°。这些性能指标证实了GBR模型能够准确预测整个参数空间中的SPR共振角，而无需进一步的物理建模假设。图11(a)展示了测试集上预测SPR角与模拟SPR角之间的关系，显示所有数据点紧密分布在恒等对角线附近，表明GBR模型在预测SPR共振角方面具有卓越的一致性。对角线附近的紧凑数据分布证实了预测值与参考值之间仅有微小的偏差，MAE小于0.002°。这一级别的预测精度意味着该模型能够准确捕获传感器参数空间中的复杂非线性关系，这对于基于传感器优化设计的实际应用至关重要。图11(b)展示了测试集中残差分布，显示误差在零附近对称分布，标准差为0.0034°。残差分布中没有系统性的模式表明存在模型偏差，证实了GBR在整个操作参数范围内具有无偏的预测能力。

**图11 (a) 预测SPR角与模拟SPR角的关系；(b) 测试集中残差分布**

**与替代模型的性能基准比较**

使用相同的数据集、输入参数、训练-测试划分和评估标准，将GBR模型与几种常用的非线性回归方法进行了基准比较。比较分析包括决策树回归（DT）、随机森林回归（RF）和RBF核支持向量回归（SVR）。模型使用测试集决定系数$R^2$、平均绝对误差（MAE）、均方根误差（RMSE）和训练时间进行评估。比较结果如表3所示。

**表3 不同回归模型性能比较**

| 模型 | $R^2$ | MAE（°） | RMSE（°） | 训练时间（秒） |
|---|---|---|---|---|
| 梯度提升回归器 | 0.997 | 0.0016 | 0.0034 | 12.4 |
| 随机森林回归 | 0.991 | 0.0035 | 0.0072 | 38.6 |
| 支持向量回归 | 0.984 | 0.0052 | 0.0108 | 67.2 |
| 决策树回归 | 0.942 | 0.0142 | 0.0215 | 0.8 |

表3中的结果表明，GBR在所有评估指标中均显著优于替代模型。与RF相比，GBR实现了更高的$R^2$（0.997对0.991），MAE降低约54%（0.0016°对0.0035°），RMSE降低约53%（0.0034°对0.0072°）。与SVR相比，GBR表现出更高的$R^2$（0.997对0.984），MAE降低约69%，RMSE降低约69%。此外，GBR的训练时间仅为RF的三分之一、SVR的五分之一，使其成为该参数空间的计算最优选择。决策树回归在所有模型中表现最差，$R^2$为0.942，MAE超过0.014°，这表明单一决策树不足以捕捉传感器响应中的复杂非线性关系。GBR的优越性能归因于其增量式学习策略，该策略逐步最小化残差误差，使其能够精确逼近多层SPR传感器的复杂响应面。RF与SVR之间的性能差异突显了集成方法相对于单一非线性模型在多参数传感器建模中的优势。训练时间的比较进一步证实了GBR在实际应用中实时传感预测的实用性。

**预测不确定性**

预测可靠性通过基于分位数梯度提升的不确定性界限计算进行了评估。梯度提升模型分别训练以估计目标分布的第5和第95百分位。在设计空间内所有点的90%预测区间平均宽度为±0.06°。在最优设计参数（即银膜厚度=52 nm，石墨烯膜厚度=1.32 nm，As?S?膜厚度=1.0 nm）下，预测不确定区间最窄，宽度为±0.02°，表明在传感器最佳工作点附近具有最高预测可靠性。预测不确定性如图12所示，表明随着结构参数偏离优化值，不确定性增加。这一结果证实了GBR模型在优化参数区域附近的高可靠性和在较宽参数范围内的稳健预测能力。分位数梯度提升方法的实现涉及训练两个单独的GBR模型，分别预测第5和第95百分位，同时使用与主模型相同的超参数设置。两个分位数模型之间的差异随参数空间中的位置变化而变化，反映了传感器响应面中的不确定性水平。

**图12 设计空间中的预测不确定性分布**

**制造公差分析**

使用梯度提升回归器（GBR）模型和一阶解析扰动分析，研究了层厚度变化对传感器性能的影响，研究针对最优结构参数Ag=52 nm、As?S?=1.0 nm、石墨烯=1.32 nm进行。这些分析旨在评估优化配置对单层厚度偏差的鲁棒性。Ag层厚度±2 nm的代表性偏差，这是当前薄膜沉积技术的典型公差，导致SPR共振角变化为±0.18°，对应灵敏度变化小于0.5%。As?S?间隔层±0.2 nm的偏差导致共振角变化为±0.05°，表明该配置对介电间隔层厚度偏差具有较强的鲁棒性。石墨烯厚度±0.1 nm的变化导致SPR共振角变化为±0.03°，进一步证实了优化传感器设计的高鲁棒性。一阶灵敏度分析显示，共振角对Ag厚度变化的敏感度最高（灵敏度系数0.09°/nm），其次是As?S?厚度（0.25°/nm）和石墨烯厚度（0.3°/nm）。制造公差分析结果表明，在实际制造限制（层厚度±5%）下，SPR共振角变化保持在±0.2°以内，对应灵敏度退化小于1%。这一鲁棒性水平证明了该传感器在工业制造环境下的高可靠性，其中薄膜沉积厚度可能存在一定偏差。公差分析还揭示，As?S?间隔层在制造过程中需要最严格的厚度控制（±10%公差范围），因为其对共振角的变化最为敏感，而Ag和石墨烯层具有相对宽松的公差要求。

**结论**

本研究成功展示了高性能多层SPR葡萄糖生物传感器的开发与优化，解决了当前葡萄糖监测技术中的关键局限性。所提出的BK7/Ag/As?S?/石墨烯架构实现了高达500°/RIU的灵敏度值和555.556 RIU?1的最大品质因数（FoM），与许多近期报道的SPR传感器构型相比代表显著的性能提升。通过COMSOL Multiphysics模拟进行的系统性参数优化确定了Ag厚度52 nm、As?S?厚度1 nm和石墨烯厚度1.32 nm作为最优工作配置，对应于1.34 RIU下70.8°的SPR共振角。梯度提升回归器（GBR）机器学习模型成功预测了参数空间中的SPR共振角，测试集$R^2$为0.997，MAE为0.0016°，证实了传感器响应面中机器学习建模的有效性。与替代回归方法（随机森林、支持向量回归、决策树回归）的基准比较证实了GBR在预测精度和计算效率方面的优越性。预测不确定性和制造公差分析表明，该传感器在±0.06°的90%置信区间内保持可靠的预测，在典型制造公差下保持±0.2°以内的共振角稳定性。该传感器的关键优势包括：无标记检测能力，无需分子修饰或抗体功能化；对折射率微变化的高灵敏度，对应于葡萄糖浓度变化；紧凑的多层薄膜结构，适合集成到便携式设备中；以及对工艺偏差的高鲁棒性。这一研究推进了SPR生物传感技术，为基于光学技术的临床和连续葡萄糖监测开辟了新的可能性。未来的工作将集中在优化传感器的生物相容性涂层、集成到可穿戴平台上，以及验证优化设计用于实际葡萄糖浓度检测的实验传感性能。

**声明**

作者确认本稿件（或其中任何部分）此前未曾发表，也未在其他地方正在审稿中。此外，我们证明我们已充分参与该工作，能够对其内容承担公共责任，包括参与概念、设计、分析、撰写或修订本稿件。

**资助与致谢**

作者感谢沙特国王大学研究与研究生院通过大型研究小组计划为本工作提供资助，资助编号RGP2/105/47。

**CRediT作者贡献声明**

U. Arun Kumar：概念构思、软件、资源、方法论、调查、撰写——初稿。

A. Alavudeen Basha：可视化、数据整理、撰写——审阅与编辑。

Hashim Elshafie：可视化、数据整理、撰写——审阅与编辑。

Azath Mubarakali：可视化、数据整理、撰写——审阅与编辑。

P. Parthasarathy：可视化、数据整理、撰写——审阅与编辑。

Ngaira Mandela：概念构思、软件、资源、方法论、调查、撰写——审阅与编辑。

**知情同意声明**

不适用。

**出版同意**

不适用。

**伦理审查与参与同意**

不适用。

**伦理标准合规性**

不适用。未进行任何人体和/或动物研究。

**利益冲突声明**

作者声明他们没有已知的可能影响本论文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

U. Arun Kumar | A. Alavudeen Basha | Hashim Elshafie | Azath Mubarakali | P. Parthasarathy | Ngaira Mandela

印度泰米尔纳德邦哥伊巴托雷641021，Karpagam高级教育学院（被视为大学）工程学院电子与电气工程系