癌症对公共卫生构成重大威胁，并导致全球极高的死亡率 [1], [2], [3]。在各种恶性肿瘤中，乳腺癌是女性癌症相关死亡的第二大原因，给个人和社会带来了巨大的身体、心理和社会经济负担 [4], [5], [6]。尽管癌症治疗取得了持续进步，晚期乳腺癌患者的临床预后仍然不佳，主要是由于肿瘤转移和耐药性 [7], [8], [9]。研究表明，早期准确诊断乳腺癌可在远处转移前进行有效干预，减少过度激进治疗的需要，并最终降低乳腺癌患者的死亡率 [10], [11], [12]。因此，创建高度敏感、特异和精准的乳腺癌诊断策略在降低死亡率和改善患者临床结果方面具有巨大前景。
黏蛋白 1 (MUC1) 是一种以其显著糖基化和庞大胞外区域著称的跨膜蛋白 [13], [14], [15]。在生理条件下，它主要表达在腺体和管状上皮细胞中，作为抵御病原体定植的物理防御，并为下层细胞提供润滑和保护 [16]。然而，在某些上皮肿瘤（包括乳腺癌）中，MUC1 发生异常糖基化，并在细胞膜上表现出显著升高的表达，使其成为一种极具前景的肿瘤生物标志物 [17], [18], [19]。因此，开发用于 MUC1 检测的高特异性技术对于乳腺癌的早期诊断和治疗具有重要意义。
适配体是由 15–80 个核苷酸组成的短单链 DNA 或 RNA 寡核苷酸，能够特异性结合生物靶标，包括小分子、蛋白质，甚至完整的细胞或生物体 [20], [21], [22]。由于其显著优势，如合成简便、靶向范围广、热稳定性高、重现性好以及易于化学修饰，适配体已被广泛应用于生物活性物质的分析 [23], [24], [25]。近年来，提出了各种基于适配体的分析策略用于 MUC1 识别，包括表面增强拉曼光谱 (SERS)、电化学分析和紫外 - 可见分光光度法 [26], [27], [28]。例如，Huang 等人构建了一种具有优异灵敏度和特异性的双适配体 SERS 生物传感器，实现了血清中 MUC1 低至 2.96 fg/mL 的检测限 (LOD) [29]。Liu 等人报道了一种三层 MXene-Au 电化学执行器，通过提高电极与 MUC1 之间的结合效率以及缩短适配体 -MUC1 相互作用时间，实现了对 MUC1 的超灵敏和主动检测 [30]。虽然这些探针在 MUC1 的体外检测中表现出令人满意的性能，但在应用于活细胞系统时仍存在某些局限性。
令人鼓舞的是，由于操作简便、灵敏度高以及对活细胞独特的无创可视化能力，荧光分析引起了越来越多的关注 [31], [32], [33]。例如，Park 等人利用胆固醇 -DNA 胶束、MUC1 适配体和铜离子，首次开发了一种结构稳定的荧光探针 CuNCs，具有强烈的红色荧光，能够实现 MCF-7 细胞的靶向成像，并与 MUC1 阴性细胞清晰区分 [34]。利用金纳米团簇作为载体，Zhang 等人通过 MUC1 适配体功能化和负载多柔比星 (DOX) 构建了一种多功能纳米复合材料 Apt-C30@AuNCs，并展示了在荧光成像指导下的癌症诊断和治疗方面的巨大潜力 [35]。鉴于 MUC1 在乳腺癌细胞上的高表达，大多数基于适配体特异性识别开发的荧光探针都表现出优异的成像性能 [36]。然而，值得注意的是，MUC1 也存在于癌症患者血清中并在正常细胞上低水平表达这一事实 largely 被忽视，这可能在一定程度上损害成像准确性或导致假阳性信号 [37], [38], [39]。因此，开发能够特异性识别 MCF-7 细胞膜结合 MUC1 而非血清中循环 MUC1 或正常细胞上表达的 MUC1 的荧光探针，对于进一步提高成像精度具有重要意义。
在本研究中，使用平均直径为 13 nm 的金纳米颗粒 (AuNPs) 作为载体，通过修饰 BODIPY FL 标记的 MUC1 适配体和 pH 响应性单链 DNA (f-DNA)，提出了一种新型纳米复合材料，称为 b-NPs。在中性 pH 环境中，f-DNA 可以保持自由伸展的构象，从而遮蔽 MUC1 适配体并限制其与 MUC1 的结合。当 pH 降至 6.5 时，f-DNA 中的部分胞嘧啶发生质子化，伴随着紧密 C-四聚体的形成，并通过质子化胞嘧啶 - 胞嘧啶碱基对稳定，从而暴露出 MUC1 适配体并促进其特异性结合 MUC1。最终，由于其高特异性和低细胞毒性，b-NPs 成功应用于 MUC1 检测，LOD 低至 0.06 nM。同时，相对于其在 MCF-10A 和 HepG2 细胞中的细胞成像性能，b-NPs 对 MCF-7 细胞实现了高成像准确性。
