卡巴他赛联合培非格司亭预防性给药治疗去势抵抗性前列腺癌患者中的中性粒细胞减少症

《Advances in Urology》：Neutropenia in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer Treated Using Cabazitaxel and Prophylactic Administration of Pegfilgrastim

　　

背景与目的：卡巴他赛（cabazitaxel）已在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）中显示生存获益。然而，日本患者较高加索患者报告更高的血液学毒性发生率。尽管培非格司亭（pegfilgrastim）初级预防已在临床常规使用，发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）仍可发生。研究人员旨在评估卡巴他赛联合全员培非格司亭预防在日本mCRPC患者中的真实世界安全性，尤其关注首个治疗周期中的FN。 方法：研究人员回顾性评估2015至2021年在昭和国际医疗大学（Showa Medical University）附属医疗机构接受卡巴他赛的86例mCRPC患者。卡巴他赛每3–4周给药，剂量由治疗医师决定，通常为20–25 mg/m2，联合每日口服泼尼松龙。所有患者在卡巴他赛给药后至少24 h接受培非格司亭。研究人员采用单变量分析识别与首个周期FN相关的基线因素，并额外对全疗程FN进行探索性逻辑回归分析。 结果：86例患者中，全疗程发生FN 12例（14.0%），其中首个周期8例（9.3%）。单变量分析中，唯一与首个周期FN显著相关的因素是从CRPC诊断到卡巴他赛起始的较长间隔（中位1194.5 vs 689天，p=0.0094）。全疗程FN的探索性逻辑回归分析显示相同因素有一致趋势。 结论：尽管全员培非格司亭预防，约10%日本患者在卡巴他赛首个周期发生FN。从CRPC诊断到卡巴他赛起始的较长间隔在各分析中均显示与FN风险增加有一致趋势。这些结果提供真实世界安全性数据，并强调在CRPC病程后期接受治疗的患者中加强血液学监测的重要性。

《Advances in Urology》刊载的该项研究，背景在于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）药物选择多但序贯顺序未明；TROPIC试验未纳入日本机构，日本I期研究（TED11576）中卡巴他赛（cabazitaxel）所致3级以上中性粒细胞减少达100%、发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）达54.5%，而高加索人群FN仅7.5%，提示日本患者骨髓抑制易感性更高。长效粒细胞集落刺激因子培非格司亭（pegfilgrastim）虽被指南推荐用于初级预防，但真实世界全员预防下FN仍可能发生，因此研究人员开展此项回顾性真实世界安全性评价。

研究人员以昭和国际医疗大学（Showa Medical University）附属机构2015—2021年86例mCRPC患者为队列，卡巴他赛每3–4周20–25 mg/m²联合每日泼尼松龙（prednisolone）10 mg，所有患者于卡巴他赛后至少24 h皮下注射培非格司亭，主要终点为首个周期FN，并描述全疗程FN。

主要技术方法：研究人员采用单中心回顾性队列，样本来源于昭和国际医疗大学（Showa Medical University）附属医疗机构2015至2021年86例mCRPC患者；卡巴他赛剂量由医师按病情选定，培非格司亭统一在化疗后至少24 h给药；FN按腋窝体温≥37.5°C且绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）<500/μ_L，或ANC<1000/μ_L且48 h内预期降至<500/μ_L定义；统计上用Fisher精确检验、Mann–Whitney U检验做单变量分析，并以探索性多变量逻辑回归评估全疗程FN，模型拟合用Hosmer–Lemeshow检验、区分度用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）。

1. 3.
   Results
   研究人员报告CRPC至卡巴他赛中位间隔798天（146–3942），既往中位多西他赛（docetaxel，DTX）6周期、累积600 mg/m²；全疗程FN 12例（14.0%），首个周期3级以上中性粒细胞减少33例（41.5%）、FN 8例（9.3），第2、3、7、9周期各1例。按首个周期FN分层，FN组CRPC至卡巴他赛间隔中位1194.5天、非FN组689天（p=0.0094）；年龄、前列腺特异抗原（prostate-specific antigen，PSA）、ISUP分级组、内脏转移、ANC、血红蛋白、白蛋白、累积DTX剂量、初始卡巴他赛剂量均无显著关联。全疗程FN组间比较亦未见年龄、PSA、分级、实验室参数、累积DTX剂量差异。探索性多变量逻辑回归仅纳入起始年龄与CRPC至卡巴他赛间隔，间隔OR为1.00（95% CI 1.00–1.00，p=0.062），模型Hosmer–Lemeshow p=0.904，AUC 0.76，说明较长病程间隔有一致但未达显著的FN趋势，模型校准可接受、区分度中等。
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   Discussion
   研究人员指出mCRPC可用药物包括阿比特龙/泼尼松龙、恩扎卢胺、多西他赛、卡巴他赛、镭-223、奥拉帕利、帕博利珠单抗，但排序未定；日本人群紫杉类骨髓抑制更频。PROSELICA试验支持20 mg/m²非劣于25 mg/m²。本研究中全员培非格司亭下全疗程FN 14.0%、首周期9.3%，与日本真实世界及PEGAZUS一致；核心发现是从CRPC诊断到卡巴他赛起始的较长间隔跨分析一致趋向FN，反映累积治疗暴露、骨髓储备下降或疾病生物学恶化，而不能仅用基线ANC或既往DTX剂量解释。Terada等和Kosaka等研究说明高初始剂量关联更高相对剂量强度（relative dose intensity，RDI）与生存，但本研究不评剂量—结局。局限为回顾性、医师定剂量、事件少致多变量不稳、无未预防对照、FN未作时间依赖分析。

结论部分翻译：尽管常规使用培非格司亭初级预防，接受卡巴他赛的日本患者仍可发生具有临床意义的FN。从CRPC诊断到卡巴他赛起始的较长间隔显示FN风险增加趋势，强调尤其在CRPC病程后期接受治疗的患者中，进行谨慎血液学监测的重要性。