综述：肠道上皮记忆：从炎症印记到代谢物塑造的免疫耐受

《Barrier Immunity》：Intestinal Epithelial Memory: From Inflammatory Imprinting to Metabolite-Shaped Immune Tolerance

　　

肠道上皮细胞（intestinal epithelial cells, IECs）是快速更新的屏障细胞，通过上皮转运、抗微生物防御、分泌程序及细胞因子介导的通讯，维持肠腔环境与黏膜免疫系统之间的区室化。新兴证据表明，肠道上皮还能保留既往炎症、微生物或代谢暴露的持久印记。研究人员将这一现象称为肠道上皮记忆（intestinal epithelial memory）。这种记忆很可能编码在干细胞和祖细胞区室中，表现为染色质可及性、转录反应性、谱系特化和细胞代谢的持续性改变。在炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）中，上皮记忆可能有助于解释持续的屏障功能障碍、易复发黏膜以及明显炎症消退后上皮不完全恢复的现象。人类类器官研究显示，取自既往炎症性溃疡性结肠炎黏膜的肠道干细胞保留了基于染色质的炎症记忆。小鼠结肠炎模型进一步表明，结肠干细胞中长期存在的表观遗传印记可产生修复启动状态，在致癌突变后促进肿瘤生长。微生物来源的代谢物可能构成另一类塑造上皮记忆的信号。这一可能性由新兴证据所例证：丁酸（butyrate）可诱导持续的上皮代谢和表观遗传程序，进而影响下游IL-10⁺ CD4⁺ T细胞反应以维持肠道免疫耐受。在本综述中，研究人员讨论了肠道上皮记忆作为炎症印记、上皮可塑性、黏膜免疫调节和肠道疾病进展之间的桥梁。研究人员提出，持久的肠道健康可能不仅需要抑制活动性炎症，还需要更深入地理解上皮记忆如何建立、维持以及可能被重新定向。

1 从屏障IECs到记忆IECs
肠道上皮构成肠腔环境与黏膜免疫系统之间的主要界面。肠道上皮细胞（IECs）通过黏液产生、抗微生物防御、上皮转运、紧密连接完整性以及与免疫细胞的细胞因子/趋化因子介导通讯来维持与微生物群的区室化。IECs不仅是物理和生化屏障，还能主动感知饮食成分、微生物产物和微生物来源代谢物，并将其转化为影响组织固有免疫应答的上皮程序。传统观点认为，多数上皮反应是刺激依赖且可逆的，因为肠上皮每3–5天由隐窝干细胞和祖细胞更新。然而，类器官和体内研究表明，肠道干细胞和祖细胞区室可在初始炎症或环境暴露消退后保留上皮内在分子印记。皮肤、气道和胰腺中的类似现象提示上皮记忆并非肠道独有，且可表现为适应性或适应不良性，取决于保留的程序和后续挑战。在肠道中，上皮记忆对IBD尤为相关，可能解释为何活动性炎症改善后黏膜恢复仍不完全。

2 什么是肠道上皮记忆
本综述将肠道上皮记忆定义为：由明确既往暴露建立的、在起始信号消退后仍保留的、并与后续挑战或疾病相关结局中改变的上皮反应相关的持续性上皮内在状态。其核心标准有三：既往暴露、信号消退后持续存在、以及再次挑战时具有功能后果。持续性应相对于上皮正常更新和具体实验情境评估。需区分急性上皮激活、上皮印记/信号依赖性重塑和修复可塑性。若未满足持续性和后续功能改变，不应自动归类为上皮记忆。

3 书写或塑造肠道上皮记忆的信号
当前证据指向炎症、特定微生物群依赖的发育窗口和选择性代谢物塑造的上皮程序。其他信号虽可重塑干细胞状态，但需进一步证明持续性和后续功能。
3.1 炎症和免疫来源的信号
炎症是目前支持度最高的记忆写入信号。人类溃疡性结肠炎（UC）类器官在长期培养脱离炎症环境后仍保留炎症相关的染色质可及性，且多位于应激、修复和炎症通路的增强子区域，提示为启动型染色质状态。胃肠移植物抗宿主病模型中，T细胞介导的炎症改变Lgr5⁺肠道干细胞代谢、促进琥珀酸积累并重编程DNA甲基化，导致再生能力持久缺陷。小鼠结肠炎模型中，结肠干细胞的炎症记忆可持续超过100天，并伴随累积AP-1活性，促进致癌突变后的肿瘤生长。免疫来源的细胞因子如IL-13、IL-17A、IL-22等可通过调控Lgr5⁺干细胞命运参与重塑，但这些研究主要描述暴露期间的反应，需进一步验证其持久性。
3.2 微生物群驱动的上皮编程
共生菌通过HDAC3依赖性机制调控上皮屏障、抗菌防御和潘氏细胞程序，并可通过DNA甲基化影响上皮调节元件和炎症反应性。更直接证据来自离乳期：微生物群相关信号诱导Lgr5⁺肠道干细胞中IFNγ依赖性增强子去甲基化，尤其位于MHC-II相关位点，该表观状态跨越分化持续存在并增强后续刺激反应，满足上皮记忆核心标准。
3.3 代谢物塑造的上皮程序与免疫耐受
微生物来源代谢物中，丁酸研究最深入。丁酸在分化上皮中可支持屏障功能，但在隐窝丢失时可抑制增殖、延迟修复。近期研究显示，短暂丁酸暴露可诱导持续的上皮程序，在丁酸撤除后仍能促进IL-10⁺ CD4⁺ T细胞反应。该效应通过上皮中继实现：丁酸暴露的上皮细胞产生低分子量、水溶性、热稳定的次级可溶性输出。机制上，SAT1依赖性多胺代谢和N1-乙酰亚精胺是关键环节。这证明代谢物可在撤除后保留功能，构成代谢物塑造的上皮记忆。
3.4 饮食对上皮干细胞和祖细胞状态的重塑
饮食可重塑肠上皮干细胞。长期高脂饮食增加Lgr5⁺干细胞数量、激活PPARδ、降低生态位依赖并增强Apc缺失后的肿瘤起始潜力。但高脂饮食撤除后增强的类器官形成能力在7天后持续、1月后消失，提示可逆性而非持久记忆。
3.5 损伤诱导的修复可塑性
结肠损伤可诱导YAP/TAZ依赖性Sca1⁺修复相关状态、胎样重编程以及高表达clusterin的复活干细胞。这些损伤诱导程序对再生至关重要，但若在损伤消退后未持续改变上皮行为，应视为修复可塑性而非上皮记忆。

4 肠道疾病中的功能结局
上皮记忆的功能结局取决于保留的具体程序和后续挑战。
4.1 修复启动和调节性上皮反应
皮肤和胰腺研究为上皮记忆的适应性价值提供先例。来自既往炎症UC黏膜的类器官在再次炎症挑战中表现出增强的转录反应和加速的伤口愈合，尽管基线时相关基因不上调。丁酸印记的上皮细胞通过持续影响CD4⁺ T细胞反应促进调节性上皮-免疫通讯，显示上皮记忆可支持修复或免疫调节。
4.2 易复发黏膜和不完全上皮恢复
在UC类器官中，加速的伤口愈合伴随类器官形成效率降低和屏障完整性受损，提示修复启动可能共存于功能缺陷。克罗恩病类器官显示MHC-I相关位点（包括NLRC5）稳定低甲基化并持续上调，但未完全满足记忆标准，属于疾病相关印记。实验性GVHD则证明T细胞介导的炎症可在初始损伤消退后留下持久的干细胞代谢和甲基化异常、损害再生能力。这些发现提示IBD黏膜不完全恢复可能源于既往炎症遗留的上皮程序。
4.3 肿瘤允许性上皮记忆
长期UC患者的结直肠癌风险与累积炎症负担相关。小鼠慢性结肠炎模型中，结肠干细胞在疾病消退后保留超过100天的染色质重塑和累积AP-1活性，并在上皮APC缺失后促进早期肿瘤生长。该记忆被描述为“再生记忆”，其促瘤效应仅在致癌突变背景下显现，且AP-1抑制可减弱这种增强的肿瘤生长。这扩展了结肠炎相关肿瘤发生模型：炎症即使消退后仍可通过持久上皮状态影响肿瘤易感性。

5 未来方向：阈值、疾病范围和治疗重定向
目前尚不清楚何种暴露模式（慢性、复发性、特定发育窗、或短暂而强烈的损伤）足以形成持久记忆。保护性和有害输出可能共存于同一保留状态，例如修复启动与屏障缺陷并存。未来需区分不同上皮记忆的输出是由共享染色质程序还是不同亚群介导。肿瘤易感性方面，需要分离突变获得、克隆选择、早期肿瘤生长与炎症记忆的因果关系。治疗上应保留或强化支持修复和免疫调节的记忆，同时选择性重置损害屏障或促进肿瘤的程序。对IBD而言，临床和内镜缓解可能无法完全反映功能性上皮恢复；患者来源类器官、屏障检测、染色质可及性和DNA甲基化分析等方法有助于评估“已愈合”黏膜是否真正恢复。此外，GVHD、严重感染性肠炎、放射性肠病、化疗性黏膜炎和肠纤维化等疾病也可能是上皮记忆的潜在场景，但需证明IEC内在状态的持续性和因果作用。最终，肠道上皮记忆不应简单定义为好或坏，其结局取决于起始信号、暴露负担、保留程序和后续挑战，理解如何加强有益记忆并重置有害记忆或有助于推动治疗超越单纯炎症控制，迈向持久的上皮和免疫稳态。