《Clinical and Translational Medicine》：Targeting the GPR183/EBI2?oxysterol axis in tuberculosis: Immunometabolic regulation and prospects for host-directed therapy
背景：结核病（Tuberculosis, TB）主要由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起，尽管已有抗菌化疗药物，但仍然是全球重大健康挑战。耐药结核、潜伏感染、免疫病理以及糖尿病等代谢合并症持续削弱治疗效果，凸显了对补充抗菌方案的宿主导向治疗（host-directed therapeutic, HDT）策略的迫切需求。G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs）是高度可成药的药物靶点，能够整合免疫和代谢信号。其中，GPR183，又称Epstein-Barr病毒诱导基因2（Epstein-Barr virus-induced gene 2, EBI2），已成为一种氧固醇感应受体，在结核病发病机制中的相关性日益受到关注。
主体：GPR183被氧固醇梯度激活，特别是7α,25-二羟基胆固醇（7α,25-dihydroxycholesterol, 7α,25-OHC），该配体通过CH25H-CYP7B1-HSD3B7代谢轴产生。该通路调控多种免疫功能，包括免疫细胞定位、巨噬细胞募集、树突状细胞和淋巴细胞归巢、I型干扰素抑制以及自噬诱导。在结核病背景下，GPR183表达降低和氧固醇信号受损与疾病严重程度、糖尿病相关易感性以及巨噬细胞抗菌反应缺陷相关联。
结论：综合来看，这些观察结果将GPR183-氧固醇轴定位为一个潜在的免疫代谢检查点，该检查点协调巨噬细胞迁移与胞内Mtb的自噬控制，同时抑制过度的I型干扰素驱动的免疫病理。在本综述中，研究人员总结了将GPR183生物学与结核免疫联系起来的现有证据，讨论了可用的药理学调节剂和GPCR靶向药物开发挑战，并提出了评估GPR183作为结核病候选HDT靶点的实验框架。
1 引言
结核病仍是最重要的全球传染病之一。据世界卫生组织估计，2024年约有1070万人罹患结核病，123万人死于该病，其中包括约15万HIV感染者。全球约四分之一人口估计感染结核菌，其中多数为临床潜伏感染，但存在日后激活风险。耐药结核病持续构成重大公共卫生威胁，2024年仅有约五分之二的耐药结核病患者获得治疗。这些流行病学特征凸显两个相互关联的问题：直接抗菌治疗不可或缺但尚不充分，且宿主免疫状态强烈影响感染结局。
结核分枝杆菌主要通过气溶胶传播，主要建立肺部感染。沉积于远端气道后，杆菌被肺泡巨噬细胞、间质巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞摄取。肺泡巨噬细胞尤为重要，因为它们是Mtb遇到的首批细胞生态位之一，既是复制场所，也是先天免疫激活平台。宿主反应随后演变为涉及募集单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、先天淋巴样细胞（ILCs）和基质成分的协调细胞网络。肉芽肿形成可限制细菌播散，但也可能形成支持持续存在、组织损伤、结核后肺病和传播的炎性病灶。因此，结核发病机制并非仅由细菌毒力决定，而是反映了分枝杆菌存活策略与宿主免疫-代谢反应之间的动态平衡。
宿主导向治疗（HDT）可通过调节影响细菌控制、炎症、组织修复或治疗耐受性的宿主通路来改善结核病结局。与抗生素不同，HDT不直接靶向细菌，因此可能对经典抗菌药物耐药性施加较少选择压力。已有多种HDT策略经过临床前实验，包括调节炎症、自噬、类花生酸平衡、基质重塑和代谢功能障碍的制剂。然而，临床试验面临挑战，因为宿主通路常具有背景依赖性效应。有效的HDT靶点应满足三个关键标准：与Mtb感染生物学相关、药理学易处理性以及明确治疗窗口。
G蛋白偶联受体（GPCRs）通常被认为比其他许多免疫靶点更具成药的特性，这归因于其细胞表面定位、成熟的测定平台、可处理的配体结合口袋以及广泛的药物化学经验。GPR183/Epstein-Barr病毒诱导基因2（EBI2）是一种A类GPCR，可检测内源性氧固醇并调节免疫细胞定位和炎症信号。GPR183调控的巨噬细胞募集、自噬和I型干扰素（IFN）信号通路与决定Mtb是被控制还是进展为疾病的进程大幅重叠。这使得GPR183/氧固醇轴成为结核病HDT在生物学上合理且可成药的候选靶点。
本综述的核心论点是，GPR183不应仅被视为结核病中一般的免疫细胞趋化受体，而应被视为一种免疫代谢协调因子，将胆固醇代谢与巨噬细胞定位、自噬性细菌限制和I型干扰素驱动病理的控制联系起来。这一框架也阐明了为何GPR183生物学在不同疾病中表现复杂：同一受体在一种情境下可能通过支持抗菌巨噬细胞功能而发挥保护作用，在另一种情境下则可能通过促进过度白细胞募集或自身免疫炎症而具有致病性。因此，以结核病为中心的解释需要仔细关注细胞类型、感染阶段、组织区室和药理学调节方向。
2 GPR183/EBI2信号传导的生物学框架
2.1 受体发现、表达与免疫相关性
GPR183，最初命名为EBI2，最早被鉴定为B细胞中Epstein-Barr病毒（EBV）诱导的转录本，据报道在EBV感染细胞中上调超过200倍，属于视紫红质样A类GPCR家族。早期研究显示，GPR183主要通过百日咳毒素敏感的Gαi蛋白传导信号，并在淋巴组织、外周血免疫细胞和肺中表达，显著表达细胞包括B细胞、T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和ILCs，与其在免疫细胞迁移和组织组织化中的作用一致。
此外，GPR183将局部氧固醇梯度转化为定向免疫细胞定位和细胞内信号传导，这使GPR183区别于经典趋化因子受体，因为其配体是胆固醇衍生代谢物而非蛋白质趋化因子。因此，GPR183将甾醇代谢与免疫监视、炎症和组织特异性免疫组织化联系起来。
2.2 氧固醇配体与CH25H-CYP7B1-HSD3B7代谢轴
两项独立研究将氧固醇鉴定为GPR183的内源性配体，其中7α,25-二羟基胆固醇（7α,25-OHC）显示出特别强的受体激活活性。该通路起始于胆固醇25-羟化酶（CH25H）介导的胆固醇转化为25-羟基胆固醇（25-OHC）。随后CYP7B1的羟基化产生7α,25-OHC，而HSD3B7将活性二羟基甾醇氧化为3-氧代衍生物，从而削弱梯度。该酶促系统使组织能够产生高度局部的氧固醇区域，引导表达GPR183的细胞。
在免疫组织中，基质细胞和髓系细胞可参与氧固醇的产生和降解。在巨噬细胞中，脂多糖等炎症刺激可增加氧固醇代谢酶的表达并调节GPR183表达。在感染肺中，这与Mtb感染重组脂质代谢并创造微环境，使巨噬细胞、感染细胞和基质细胞可能塑造GPR183配体可用性高度相关。因此，CH25H、CYP7B1和HSD3B7的变化不应被视为孤立的代谢事件，而应被视为免疫细胞募集和细胞活化的决定因素。
2.3 从Gαi到炎症和自噬通路
GPR183激活主要偶联Gαi信号传导，可抑制腺苷酸环化酶并改变cAMP依赖性通路。配体结合还诱导钙动员、细胞骨架重排和MAPK激活，包括多种细胞背景下的ERK1/2和p38。这些信号支持定向迁移、细胞定位和功能激活。在巨噬细胞中，GPR183信号传导也与抑制IRF7相关炎症网络和调节I型干扰素反应相关联。
对于结核病，两个下游输出值得强调。首先，据报道GPR183激活可增强Mtb感染巨噬细胞中的自噬，促进细胞内细菌限制。其次，GPR183可抑制I型干扰素反应，而过度的I型干扰素反应通常与严重结核病和抗分枝杆菌免疫力受损相关。这两个输出为氧固醇感应与结核病结局之间提供了机制桥梁：GPR183可能同时支持抗菌细胞自主防御并防止适应不良的炎症放大。
2.4 与药物开发相关的结构和药理学特征
作为A类GPCR，GPR183/EBI2包含典型的七次跨膜结构，具有胞外环和胞内环、胞外N末端和胞内C末端。通过活性7α,25-OHC结合的EBI2-Gi复合物和失活GSK682753A结合受体的冷冻电镜结构，GPR183的结构理解已显著推进。这些结构显示GPR183在跨膜束内包含一个深的正构口袋。在活性状态下，7α,25-OHC由关键残基配位，包括Arg87
2.60、Tyr112
3.33、Tyr116
3.37、Gln162
4.56和Tyr260
6.51，这些残基与氧固醇配体的羟基相互作用并促进Gi激活。早期突变研究也鉴定了跨膜核心内的残基，包括Arg
II:20（Arg87）和Phe
VI:13（Phe257），作为组成性活性和受体激活的调节因子。
GPR183的一个显著特征是配体识别不仅受最终结合姿态影响，还受配体进入途径影响。分子动力学和突变研究表明，7α,25-OHC优先通过TM4和TM5之间的侧向膜面对接通道进入受体，而亲脂性较低的合成配体也可能利用胞外极性水通道。这种双进入模型有助于解释GPR183如何识别内源性氧固醇和结构多样的合成配体。
在药理学上，GPR183可通过激动剂、拮抗剂和反向激动剂调节。7α,25-OHC是主要内源性激动剂，而GSK682753A、NIBR189和相关化合物是常用的拮抗剂或反向激动剂。有趣的是，从拮抗剂衍生骨架中也鉴定出激动剂，表明微妙的结构变化可切换配体功效。更近期的基于结构筛选鉴定出化合物78作为反向激动剂，可抑制组成性和激动剂诱导的Gi信号传导、β-arrestin2募集和免疫细胞迁移；Tyr260
6.51被提出为参与功效和信号偏向的关键激活开关。这些发现支持结构引导的GPR183调节剂开发用于结核病，但未来研究应测试候选配体是否能选择性增强巨噬细胞自噬和细菌控制，而不促进过度炎症募集。
3 GPR183已知免疫功能及其在结核病中的潜在意义
3.1 巨噬细胞：结核病相关的核心细胞类型
巨噬细胞是将GPR183生物学与结核病联系起来的最重要细胞类型。Mtb通过气道进入肺部，首先被肺泡巨噬细胞遇到。这些细胞可通过吞噬体成熟、溶酶体融合、活性氮和氧物种、抗菌肽和自噬来杀死杆菌。然而，Mtb已进化出通过阻断吞噬体-溶酶体融合、操纵宿主脂质代谢和改变先天信号传导来在巨噬细胞内持续存在的机制。因此，同一巨噬细胞既可以成为抗菌效应细胞，也可以成为允许细菌存在的生态位。
GPR183/氧固醇轴在多个方面影响巨噬细胞生物学。它可引导巨噬细胞向富含氧固醇的炎症部位迁移，调节钙和MAPK信号传导，并调节炎症细胞因子的产生。在Mtb感染期间，GPR183/氧固醇信号受损与高血糖条件下巨噬细胞向肺募集延迟和疾病恶化相关。这对结核病-糖尿病合并症尤为重要，因为改变的葡萄糖和脂质代谢可能削弱氧固醇的产生并损害巨噬细胞定位和功能。
许多关于GPR183的描述中缺失的环节是迁移与巨噬细胞细胞自主防御之间的联系。如果进入的巨噬细胞功能受损，仅募集是不够的。相反，如果巨噬细胞未能到达感染灶，自噬激活也是不足的。GPR183在结核病中可能有价值，因为它可能整合这两个过程：通过氧固醇梯度促进巨噬细胞定位，并增强感染巨噬细胞内自噬依赖性细菌限制。因此，未来的结核病研究应同时评估迁移、细菌负荷和自噬通量，而不是将其视为独立终点。
3.2 B细胞、体液免疫和淋巴组织组织化
GPR183最初在B细胞生物学中被表征，它调节滤泡内活化B细胞的迁移并支持T依赖性抗体反应。这一功能与结核病相关，因为慢性肺部感染中的适应性免疫不仅依赖于T细胞激活，还依赖于局部免疫生态位的结构。尽管抗体传统上不被视为针对胞内Mtb的主要保护机制，但B细胞可通过抗原呈递、细胞因子产生、肉芽肿结构调节和异位淋巴结构支持来调节结核免疫。这些含B细胞的淋巴聚集体可能影响感染肺组织内的局部T细胞反应和巨噬细胞激活。
因此，结核病中的抗体介导免疫越来越被认为是宿主防御的调节成分，而非严格的灭菌机制。抗体可能通过Fc受体介导的吞噬作用、调理作用、补体激活、抗体依赖性细胞功能和炎症细胞募集调节来影响Mtb感染。在此背景下，GPR183依赖性B细胞定位可能通过两种互补机制影响结核免疫：通过支持T依赖性抗体反应，以及通过组织局部淋巴微环境，使抗体依赖性、T细胞依赖性和巨噬细胞介导的免疫过程汇聚。因此，GPR183在结核病中与B细胞生物学的相关性可能不仅限于抗体产生，还可能涉及感染肺组织中适应性免疫结构的更广泛控制。
3.3 CD4
+ T细胞定位与Th1免疫
针对Mtb的保护性免疫强烈依赖CD4
+ T细胞，尤其是产生IFN-γ的Th1细胞，它们激活感染巨噬细胞。GPR183在淋巴组织内引导CD4
+ T细胞定位，并影响T细胞遇到抗原呈递细胞的能力。这种空间功能可能影响结核疫苗反应和感染诱导的免疫。CD8
+ T细胞在结核病中也具有相关性，特别是通过细胞毒性和细胞因子产生，但CD4
+ T细胞反应优先，因为它们更一致地需要用于巨噬细胞激活和胞内分枝杆菌控制。平衡的讨论应包含CD8
+ T细胞，同时解释为何CD4
+ T细胞在GPR183-结核病框架中仍居核心地位。
3.4 树突状细胞与抗原呈递
树突状细胞通过将抗原从肺转运至引流淋巴结并启动T细胞反应来促进结核免疫。GPR183调节淋巴组织中树突状细胞的定位，并支持其定位于有效抗原捕获和T细胞相互作用所需的微解剖区域。在结核病中，延迟或低效的抗原呈递可能推迟保护性T细胞反应，允许早期细菌扩增。尽管GPR183在树突状细胞中结核病特异性功能的直接证据仍然有限，但其在树突状细胞定位中的既定作用提供了一个合理途径，通过该途径氧固醇轴可能影响适应性免疫启动。
3.5 嗜酸性粒细胞、ILC3及其他免疫细胞
GPR183还调节早期Mtb感染和过敏性炎症期间嗜酸性粒细胞向肺的募集。嗜酸性粒细胞募集在结核病中的后果可能具有阶段依赖性，需要进一步研究。第3组ILC3表达GPR183并向7α,25-OHC迁移，有助于淋巴组织形成和黏膜防御。由于ILC3可通过促进肺泡巨噬细胞积累来支持Mtb的早期控制，GPR183也可能通过ILC3-巨噬细胞串扰间接影响结核病。尽管破骨细胞前体和γδ T细胞并非当前以结核病为重点框架的核心，但它们对GPR183的依赖性进一步表明该受体可能参与更广泛的组织重塑和非常规免疫细胞调节。
4 GPR183在结核发病机制中的临床和实验证据
4.1 结核病患者中GPR183表达降低
临床观察表明，GPR183表达降低与结核病严重程度相关。结核病患者血液中GPR183表达较低，且合并2型糖尿病的结核病患者其表达低于无糖尿病结核病患者。在部分队列中，较低表达还与更严重的影像学病变相关。这些发现并未建立因果关系，但支持GPR183是与疾病进展相关的宿主反应模块的一部分。
必须指出，对血液GPR183表达的解释需要谨慎。全血表达既反映了单细胞水平的转录变化，也反映了免疫细胞组成的变化。因此，未来的临床研究应将批量转录组学与细胞类型分辨方法相结合，如流式细胞术、单细胞RNA测序和肺部病变空间分析。区分血液GPR183降低是疾病严重程度的标志物、免疫缺陷的促成因素、还是活动性结核期间免疫细胞分布改变的结果，也将很重要。
4.2 结核病-糖尿病合并症与氧固醇轴的代谢损伤
糖尿病是结核病发病和不良治疗结局的主要危险因素。GPR183/氧固醇轴对结核病-糖尿病合并症尤为重要，因为它整合了葡萄糖和脂质代谢与巨噬细胞募集和效应功能。在高血糖小鼠模型中，Mtb感染引发减弱的GPR183/氧固醇反应、巨噬细胞向肺募集减少和免疫控制延迟。这些发现表明代谢损伤与结核易感性之间存在超越一般免疫功能障碍的机制联系。
更广泛地，近期研究进一步强调结核病-糖尿病中的巨噬细胞功能障碍和免疫代谢失调，证据包括人肺泡巨噬细胞功能受损和先天炎症控制改变。这些数据加强了在代谢分层的结核病人群中评估GPR183的依据。临床可行的基于GPR183的HDT策略不太可能普遍适用于所有结核病患者；相反，它最可能在以血糖异常、巨噬细胞募集受损或GPR183/氧固醇通路活性降低为特征的患者亚群中提供获益。
4.3 小鼠和巨噬细胞感染模型的证据
实验模型显示，GPR183缺陷可增加对Mtb感染的易感性。GPR183缺陷小鼠表现出更高的细菌负荷和肺部炎症反应改变，而Mtb感染巨噬细胞显示GPR183表达降低以及自噬和IFN相关通路的变化。用7α,25-OHC进行药理学激活可通过增强自噬来抑制巨噬细胞内Mtb生长，且该效应可被GPR183拮抗作用阻断。这些发现将GPR183置于具有直接抗菌相关性的巨噬细胞-自噬程序上游。
4.4 GPR183作为结核病靶点的疾病特异性特征
GPR183已被涉及自身免疫病、炎症性肠病、神经炎症、疼痛、代谢疾病和B细胞恶性肿瘤。这些跨疾病观察表明GPR183在药理学和生物学上均很重要，但也警示不要采取简单的“激活”或“抑制”策略。在多发性硬化模型中，GPR183可促进致病性T细胞向中枢神经系统迁移。在炎症性肠病中，GPR183依赖性免疫细胞定位可能驱动结肠炎症。在系统性红斑狼疮（SLE）中，GPR183似乎抑制I型干扰素和IFN刺激基因表达。在糖尿病相关β细胞生物学中，GPR183激活可能增强胰岛素分泌并保护免受糖毒性。
GPR183作为结核病治疗靶点的特异性源于三个病理生理相关过程的汇聚：巨噬细胞向感染肺组织的运输、自噬介导的细菌限制以及抑制过度的I型干扰素反应。在自身免疫或结肠炎背景下，当受体驱动的细胞募集放大组织病理时，GPR183抑制可能是可取的。然而，在结核病中，最佳治疗方法可能更加微妙。当巨噬细胞募集和自噬不足时，激动作用可能有益，而如果在特定疾病阶段或特定组织区室中GPR183依赖性募集促进有害炎症，则拮抗作用可能是必要的。这种背景依赖性并非靶点的固有局限性；相反，它构成了必须指导实验设计的核心转化挑战。
5 巨噬细胞自噬与I型干扰素平衡
5.1 Mtb感染中的自噬和LC3相关通路
自噬是一种保守的降解通路，将细胞质物质、受损细胞器和胞内病原体运送至溶酶体。在感染Mtb的巨噬细胞中，自噬可通过促进吞噬体成熟、溶酶体融合、抗菌肽递送和含病原体区室的异体自噬靶向来促进细菌限制。除经典自噬外，LC3相关吞噬作用（LAP）和其他非经典LC3募集通路可修饰吞噬体并有助于抗菌防御。
Mtb主动干扰这些通路。ESX-1等毒力系统可促进细菌DNA的胞质暴露、改变吞噬体完整性并影响自噬和炎症信号传导。因此，结果是宿主降解防御与细菌逃逸之间的平衡。恢复有效自噬通量的HDT策略具有吸引力，因为它们可能在不直接靶向细菌复制的情况下改善胞内细菌清除。然而，自噬标志物必须谨慎解读。增加的LC3斑点或LC3-II可表示自噬体形成增强或通量受阻。严谨的研究应包括p62/SQSTM1转换、溶酶体共定位、串联mCherry-GFP-LC3报告基因、药理学通量对照和细胞内CFU（菌落形成单位）测定。
5.2 感染巨噬细胞中GPR183介导的自噬
GPR183被7α,25-OHC激活可增强Mtb感染巨噬细胞的自噬并限制细胞内细菌生长。这使GPR183成为氧固醇代谢与细胞自主抗菌防御之间的联系。机制上，GPR183可能通过Gαi依赖性信号传导、钙动员、ERK/p38激活和PI3K-AKT-mTOR相关通路影响自噬。在L929细胞中，7α,25-OHC诱导GPR183依赖性自噬，与Akt磷酸化降低和p53表达增加相关。相同通路是否在Mtb感染的原代肺泡巨噬细胞中运行仍未解决，应直接测试。
一个稳健的未来实验应将GPR183激动或拮抗与原代巨噬细胞中核心自噬基因（包括Atg5、Atg7或Becn1）的遗传破坏相结合。如果在自噬阻断后7α,25-OHC失去抗菌效力，这将为自噬作为因果下游机制提供支持。相反，如果细菌限制持续存在，则应系统评估替代机制——如吞噬作用改变、细胞因子产生、代谢重编程或调节性细胞死亡。同时，对下游信号节点（如Akt/mTOR或p53）的药理学或遗传操作将有助于阐明GPR183是主要通过自噬还是通过并行通路起作用。总的来说，此类实验将推动当前GPR183与自噬之间的相关性关联走向更明确界定的因果框架。
5.3 结核病中的I型干扰素：保护信号还是致病放大器？
I型干扰素信号传导对抗病毒防御至关重要，但在结核病中，过度的I型干扰素反应常与疾病严重程度和细菌控制受损相关。宿主对Mtb的识别涉及多种模式识别受体，包括膜相关、内体和胞质感应通路。在宿主模式识别通路中，通过cGAS-STING-TBK1-IRF3轴对Mtb DNA的胞质感应对于I型干扰素诱导特别重要，导致IFN-β产生和下游IFN刺激基因表达。虽然该通路是先天免疫检测的一部分，但持续的I型干扰素可拮抗保护性IFN-γ驱动的巨噬细胞激活，促进炎症性细胞死亡，改变细胞因子平衡，并为Mtb持续存在创造允许性环境。
GPR183已被鉴定为I型干扰素相关通路的负调节因子。GPR183敲低或缺陷可增加IRF7和IFN相关基因表达，而GPR183激活在多种免疫环境中抑制I型干扰素产生。在Mtb感染中，Gpr183缺陷小鼠显示肺IRF3表达增加和疾病恶化。这些观察表明GPR183可能有助于减轻结核病期间有害的I型干扰素放大。尽管这些数据并未正式证明GPR183仅通过I型干扰素抑制发挥其保护作用，但GPR183活性与I型干扰素反应之间的一致负相关，加上持续I型干扰素信号传导在结核病中的明确致病作用，提出了GPR183至少部分通过限制过度I型干扰素产生来限制疾病严重程度的可能性。这一考虑尤其相关，因为感染早期赋予益处的宿主反应在延长或过度时可能变得病理性。
5.4 GPR183作为抗菌自噬和I型干扰素病理之间的变阻器
一个连贯的以结核病为中心的模型是GPR183充当免疫代谢变阻器。当CH25H-CYP7B1通路产生适当的7α,25-OHC梯度时，GPR183支持巨噬细胞和其他免疫细胞在感染部位的募集和定位。在巨噬细胞内，GPR183激活促进有助于限制胞内Mtb的自噬通路。同时，GPR183通过IRF3/IRF7相关网络抑制过度的I型干扰素信号传导。净效应可能是改善细菌控制并减少免疫病理。
该模型还预测了为何该轴失调是有害的。如果GPR183表达或配体产生不足，巨噬细胞募集可能延迟，自噬控制可能减弱，I型干扰素反应可能增加。如果在以炎症募集而非抗菌功能为主的背景下该轴被过度激活，组织损伤可能加重。因此，治疗开发不应假设GPR183激动始终有益或拮抗始终有害。相反，药物测试应按感染阶段、代谢状态、病变类型和免疫细胞靶点进行分层。
6 GPR183的药理学调节和GPCR药物开发挑战
6.1 已批准GPCR靶向药物概述
在过去十年中，多种靶向不同GPCR家族的药物已被批准用于多种适应症，包括神经、心血管、代谢、炎症和内分泌疾病。这些批准证明了GPCR调节在免疫、神经、心血管和代谢疾病中的成功临床转化，支持GPCR的广泛可成药性以及将GPR183/EBI2视为潜在可成药靶点的药理学依据。代表性已批准GPCR靶向药物按受体类别进行了总结。
6.2 现有GPR183调节剂
内源性激动剂7α,25-OHC仍是激活GPR183的关键生物学工具。它可用于机制实验，但作为治疗分子存在局限性，包括代谢不稳定性、多效性脂质效应和潜在系统性免疫后果。已有多种拮抗剂被报道，包括NIBR189、GSK682753、GPR183拮抗剂-1/SAE化合物以及为炎症性疾病背景开发的新型优化化合物。2024年报道的化合物33旨在改善药代动力学和安全性，在炎症性肠病模型中显示出作为口服活性GPR183拮抗剂的前景。
6.3 GPCR和GPR183药物开发的挑战
尽管GPCR高度可成药，但GPCR药物开发面临若干挑战。首先，GPCR信号传导通常是多效性的。单个GPCR可根据配体、细胞类型和受体构象激活不同下游通路。其次，这种多效性使配体偏向在治疗上具有吸引力但难以工程化。对于GPR183，理想的结核病定向化合物应优先增强巨噬细胞自噬，同时避免过度炎症募集。第三，组织分布构成额外障碍：系统性激活或抑制GPR183可能影响B细胞定位、T细胞迁移、肠道免疫、神经炎症和代谢功能。第四，慢性结核病治疗可能需要长期治疗窗口，使安全性和药代动力学特征成为关键优先事项。
这些挑战并不排除GPR183开发；它们界定了所需实验。药物化学应与区分趋化、自噬、I型干扰素抑制和细胞因子产生的功能测定相结合。受体药理学应包括Gαi信号传导、β-arrestin募集、钙通量、cAMP抑制、ERK/p38激活和原代细胞验证。冷冻电镜、同源建模、AlphaFold引导对接和分子动力学模拟等结构研究可帮助解释配体结合模式并指导偏向或组织选择性调节剂的设计。重要的是，在相关结核病模型中的体内药代动力学和药效学分析对于评估组织分布和脱靶效应至关重要，特别是在GPR183发挥生理功能的淋巴器官、肠道和中枢神经系统中。
7 评估GPR183作为结核病HDT靶点的实验路线图
未来研究应确立GPR183在结核免疫中的因果作用。首先，需要定义细胞特异性功能。全身Gpr183敲除模型具有信息量，但无法区分巨噬细胞内在效应与树突状细胞、淋巴细胞或组织免疫组织化的变化。因此，应将以巨噬细胞、树突状细胞和选定淋巴细胞亚群为靶点的条件性和诱导性模型与低剂量气溶胶Mtb感染相结合，以确定GPR183在何时以及在哪些细胞类型中起保护或致病作用。
其次，应优先考虑人类相关模型。由于肺泡巨噬细胞是Mtb遇到的第一个主要宿主细胞，未来工作应使用人肺泡巨噬细胞、肺泡样巨噬细胞系统和肺类器官或气液界面共培养。这些模型还应纳入正常血糖、高血糖和糖尿病条件，因为代谢功能障碍可能损害GPR183/氧固醇轴。
第三，机制研究应在同一实验框架内检查巨噬细胞募集、自噬和I型干扰素调节。应在Mtb感染的原代巨噬细胞中测试GPR183激动剂、拮抗剂或反向激动剂，并平行评估细胞内CFU、自噬通量、溶酶体递送、IFNB1/ISG表达和炎症细胞因子。为建立因果关系，这些药理学操作应与通路选择性中断相结合——如自噬抑制（例如ATG5/7敲低）、STING-TBK1阻断或IFNAR中和——以确定观察到的GPR183依赖性效应是否通过这些下游机制介导。
最后，应使用单细胞和空间方法来确定GPR183/氧固醇轴在感染肺组织中的操作位置。药理学开发的目标应不仅是激活或抑制GPR183，而是鉴定增强巨噬细胞抗菌功能同时避免对炎症细胞募集潜在脱靶效应的调节剂。这一整合策略将阐明GPR183是否可作为结核病的精准HDT靶点推进。
8 讨论
GPR183/EBI2为从免疫代谢角度重新审视结核发病机制提供了一个有价值的概念切入点。GPR183并非仅作为趋化受体，而是将胆固醇来源的氧固醇信号与免疫细胞定位、巨噬细胞抗菌活性和炎症调节整合起来。这与结核病尤其相关，因为结核病的结局不仅由细菌复制决定，还由宿主免疫反应的质量、时机和空间组织决定。当前证据表明，GPR183表达降低或氧固醇信号受损可能与巨噬细胞募集缺陷、胞内Mtb自噬控制减弱以及过度I型干扰素活性相关。这些观察支持GPR183/氧固醇轴可能作为协调细菌遏制与限制免疫病理的宿主调节通路的概念。
然而，GPR183生物学在结核病中的治疗解读仍然复杂。在某些炎症性疾病中，GPR183驱动的白细胞募集可能加剧组织炎症，而在结核病中，适当的巨噬细胞募集和激活可能是保护性的。因此，GPR183不应被视为适合简单激活或抑制的靶点；其功能可能取决于感染阶段、组织区室、代谢状态和所靶向的特定免疫细胞群体。这种背景依赖性在结核病-糖尿病合并症中尤为关键，因为改变的葡萄糖和脂质代谢可能损害氧固醇产生和巨噬细胞功能。在此类背景下，恢复GPR183信号传导可能是有益的，但过度或时机不当的激活原则上可能加重炎症细胞积聚和肺损伤。
在GPR183可作为HDT靶点推进之前，必须解决几个基本问题。首先，仍需确定结核病患者GPR183表达降低是疾病进展的因果促成因素、免疫失调的生物标志物、还是免疫细胞组成改变的后果。其次，细胞特异性功能需要通过条件性和诱导性模型进行澄清，特别是在巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞亚群中。第三，药理学研究应超越单配体验证，扩展到结构不同的激动剂、拮抗剂、反向激动剂和潜在偏向调节剂。这些化合物不仅应评估受体信号传导特性，还应评估结核病相关的功能结局，包括巨噬细胞趋化、自噬通量、I型干扰素调节、胞内细菌负荷和肺部病理。
总之，GPR183代表了一个生物学上合理且药理学上可处理的结核病宿主导向治疗候选靶点；然而，其治疗价值将取决于精确的疾病背景。最有前景的策略可能不是广泛调节GPR183活性，而是选择性增强巨噬细胞介导的细菌遏制，同时避免过度炎症募集。未来研究对于整合人肺泡巨噬细胞模型、代谢分层的患者队列、肺病变空间分析和结构引导的配体开发至关重要。在这些挑战解决后，GPR183的精准靶向将变得越来越可行，特别是对于患有代谢紊乱或巨噬细胞免疫功能受损的结核病患者。
