《Clinical and Translational Medicine》：Cancer-related pain: A bidirectional modulator of cancer progression
摘要
背景：癌症相关性疼痛（CRP）在恶性肿瘤中具有高患病率和预后价值，它不仅是一种被动现象，而且与癌症进展存在双向交互作用。
主要议题：本综述聚焦于CRP与癌症进展之间复杂的相互关系，阐述了晚期癌症如何通过组织破坏、侵袭和炎症直接促进CRP，或通过肿瘤微环境（TME）内的炎症、神经、基质和代谢成分间接促进CRP。然而，该领域仍存在争议，例如感觉神经元在癌症进展中的模糊作用以及阿片类药物的潜在促肿瘤风险。值得注意的是，CRP通过局部疼痛相关介质（如降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP））、疼痛-应激轴、中枢核团介导的外周免疫调节、感觉-交感/迷走神经环路以及对肿瘤生物学的直接影响来调节癌症进展。
结论：未来研究应进一步阐明疼痛与癌症之间的机制性相互作用，因为靶向CRP可能为抗癌治疗提供新的治疗机会。
亮点：
•CRP与肿瘤进展通过神经免疫学和癌症神经科学中的多种机制形成一个动态的双向环路。
•镇痛干预可能影响肿瘤进展，而抗癌治疗可以影响疼痛。
•靶向癌症中的疼痛可能在癌症进展中具有有前景的治疗价值。
1 背景
癌症相关性疼痛（CRP）是恶性肿瘤患者中普遍存在且令人衰弱的症状，2014年至2021年报告的汇总患病率为44.5%。除了临床负担外，CRP日益被认为是生存的重要预后因素。值得注意的是，有效的疼痛管理不仅与症状缓解相关，还与总生存期（OS）延长相关，提示伤害性信号传导与肿瘤进展之间存在复杂的生物学相互作用。
历史上，CRP被视为晚期疾病的被动后果。然而，新出现的证据揭示了更复杂的关系：癌症进展与疼痛并非单向联系，而是通过分子信号传导、神经-免疫和神经-癌症相互作用以及微环境重塑参与动态的双向交互。
目前关于癌症进展与疼痛相互作用的研究已产生有价值的见解，但这些发现往往以碎片化的方式呈现于个体分子通路或特定情境模型中，凸显了建立一个统一概念框架以捕捉其双向关系全部复杂性的必要性。虽然多项研究提示伤害性信号传导具有促肿瘤作用，但其他研究表明感觉神经元具有情境依赖性的抗肿瘤效应。使这种复杂性进一步加剧的是，对传统镇痛药（尤其是阿片类药物）的肿瘤学安全性的担忧日益增加。鉴于机制性见解的快速扩展和肿瘤学疼痛管理中出现的新临床困境，及时的综合综述亟为必要。
在此，我们提供一篇全面综述：（1）阐述癌症进展如何驱动疼痛；（2）总结疼痛信号主动影响癌症进展的证据；（3）讨论抗癌与镇痛治疗之间的双向相互作用；（4）探索CRP和癌症进展的新型治疗方法。
通过整合碎片化的发现，本综述旨在为理解癌症与疼痛之间的神经生物学界面提供一个连贯框架，并为未来制定缓解疼痛和改善肿瘤学结局的策略奠定基础。
2 癌症相关性疼痛：外周伤害感受与中枢敏化
疼痛信号传导通常始于外周伤害感受器检测到有害的机械、热或化学刺激，并将其转化为神经信号，通过初级传入纤维和背根神经节（DRG）传递至脊髓背角和更高的大脑中枢。在癌症中，该通路可被肿瘤生长、肿瘤-基质-免疫细胞相互作用、局部酸中毒、骨重塑和治疗相关神经病变持续激活，使癌症疼痛成为涉及炎症性、神经病理性及癌症特异性机制的混合状态。在外周水平，肿瘤来源和肿瘤微环境（TME）来源的介质可激活或敏化感觉神经元上的受体和离子通道，降低伤害感受器阈值，促进外周敏化和痛觉过敏。神经损伤通过诱导钠通道、钙通道表达变化、异位自发活动、Aβ纤维可塑性以及施万细胞（SCs）、胶质细胞、神经元和免疫细胞之间的相互作用，进一步促进癌症疼痛，增加初级传入兴奋性和外周敏化。持续的外周输入随后可能驱动中枢敏化。在癌症疼痛模型中，这些中枢变化还与脊髓神经化学重组和胶质细胞激活相关，这可能有助于维持痛觉过敏和持续性疼痛。
2.1 肿瘤进展：机械性侵袭与组织破坏
癌症进展导致疼痛最直接的途径之一是肿瘤生长本身。扩大的肿瘤可能压迫、浸润或扭曲邻近结构，包括神经、骨骼、内脏、胸膜、胸壁和软组织。例如，肺癌患者可能因肿瘤压迫胸壁或肋间神经而遭受胸痛。腹膜后肿瘤影响腰丛或腹部神经丛可能导致下背部或腹部疼痛。脑肿瘤可能通过压迫周围脑组织诱发头痛和神经痛。
肿瘤进展还可能损害器官功能并间接引起疼痛。例如，宫颈癌可能阻塞尿路，导致肾积水和严重背痛。
此外，肿瘤生长可能导致组织坏死和感染，触发炎症反应，进一步加重疼痛。癌症引起的肠梗阻或肝肿瘤相关坏死等情况可导致急性腹痛和全身炎症。
骨转移是癌症疼痛的另一个重要原因。在癌症诱导的骨痛（CIBP）中，肿瘤生长破坏骨稳态并促进破骨细胞介导的骨破坏。该过程可产生结构不稳定、酸性微环境、炎症信号传导和外周感觉神经元敏化，共同促成CIBP。
2.2 伤害性肿瘤微环境：炎症、神经、基质和代谢应激的多维枢纽
肿瘤进展伴随着肿瘤微环境（TME）内的改变。除了其在肿瘤进展中的作用外，TME还可能直接或间接调节伤害性通路。关键成分包括炎症介质、免疫细胞、神经成分、神经营养因子、基质重塑和代谢变化。
2.2.1 炎症与免疫相关机制
对25项骨癌疼痛模型研究的系统综述确定TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18和IL-33等炎症细胞因子是疼痛行为的促成因素。例如，在大鼠骨癌疼痛模型中，阻断TNFR1或IL-6R可减轻机械性和热痛觉过敏，支持TNF-α和IL-6信号传导在CIBP中的功能作用。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，神经炎症和肿瘤-神经相互作用，特别是神经周围浸润（PNI），与疼痛密切相关。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和口腔癌中，炎症介质和伤害感受器敏化可能促成癌症疼痛，且TNF-α抑制可减少口腔癌模型中的伤害感受。
临床上，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，升高的TNF-α、IL-1和IL-6与癌症疼痛严重程度相关。在早期乳腺癌患者中，疼痛与IL-13、IL-7和C反应蛋白水平升高显著相关，而一项系统综述也支持IL-6与跨肿瘤类型的癌症疼痛之间的联系。
肿瘤进展、组织损伤或TME内的免疫细胞可能导致炎症介质的产生。机制上，这些炎症介质可能进一步与外周伤害感受器上的相应受体相互作用，触发一系列上调相关离子通道的事件，最终导致痛觉过敏。综上所述，这些发现支持炎症信号传导作为CRP的关键要素，但炎症是否作为泛癌背景下的常见致病机制和镇痛治疗的统一靶点仍有待进一步阐明。
免疫细胞的参与日益受到认可，但在癌症疼痛中的明确作用尚未完全确立。通过单细胞RNA测序在肺癌中报道了巨噬细胞向神经元样转变（MNT），并与动物模型中的伤害性行为相关。另一项近期研究表明，巨噬细胞耗竭可减少肺癌骨转移模型中的CIBP，而Th17/Treg失衡通过小胶质细胞激活在骨癌模型中加剧疼痛。在骨肉瘤模型中，β2-和β3-肾上腺素能受体在癌症疼痛的发展中发挥作用，可能通过调节神经巨噬细胞实现。一项关于肺腺癌的单细胞测序研究进一步揭示，肿瘤浸润性树突状细胞（DCs）上调疼痛相关基因，其相应受体存在于DRG神经元上，提示DCs可能通过分泌因子介导促伤害性效应。尽管如此，大多数证据似乎是相关性的，而支持免疫细胞单独发挥因果作用的明确证据仍然缺乏。
2.2.2 神经成分、神经营养因子与肿瘤相关神经发生
神经重塑是CRP中另一个重要的TME相关机制，尤其是在神经受累显著的肿瘤中。在多种乳腺癌或前列腺癌的CIBP模型中，肿瘤周围区域的感受纤维显著增加。值得注意的是，在这些模型中观察到痛觉过敏。
在胰腺癌中，PNI和感受纤维被认为与疼痛严重程度、OS缩短和无复发生存期（RFS）缩短相关。在HNSCC患者中，PNI与疼痛和改变的细胞外基质程序相关，口腔癌实验模型表明自发性伤害感受与PNI之间存在相关性。机制上，PNI相关疼痛可能归因于外周神经损伤和伤害感受器敏化。这些发现表明PNI代表了一种情境依赖性的癌症疼痛重要机制。
施万细胞（SCs）是肿瘤-神经相互作用中新出现的调节因子，尽管将SCs直接与癌症疼痛产生联系的确凿证据仍然有限。它们可能产生神经活性和炎症介质，响应肿瘤来源的信号。SCs可被肿瘤来源的炎症信号激活，这种激活与口腔鳞状细胞癌（OSCC）模型中的伤害性信号传导相关。在PDAC中，SCs促进PNI和肿瘤-神经重塑，这被认为与疼痛严重程度相关。
总体而言，当前证据提示一个模型，即SCs主要通过炎症信号传导和PNI间接和情境依赖性地参与癌症疼痛，而非直接诱导伤害感受。
神经生长因子（NGF）在癌症疼痛中发挥关键作用，尤其是在骨转移和PNI相关肿瘤中。在乳腺癌骨转移模型中，NGF促进感觉神经萌发，而NGF阻断可减少疼痛行为。临床上，抗NGF抗体tanezumab在早期时间点改善骨转移患者的疼痛结局，尽管长期疗效有限且出现不良事件。在胰腺癌患者中，NGF/原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）信号传导与PNI、疼痛严重程度和预后相关。在OSCC模型中，抗NGF减少了疼痛相关行为和肿瘤增殖。
2.2.3 血管生成与基质重塑
血管生成与CRP之间的相关性日益得到认可。血管内皮生长因子（VEGF）A/VEGFR阻断可减少乳腺癌和肺癌骨痛模型中的痛觉过敏，而外源VEGFA在相当于TME浓度的剂量下也可能诱导痛觉过敏。然而，血管机制仍具有情境依赖性，在骨转移性疼痛中得到最强支持，在推广至更广泛的癌症疼痛机制之前需要进一步验证。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）已被牵涉于促进癌症疼痛，迄今为止的证据来自胰腺癌。在PDAC中，伤害感受器神经元通过降钙素基因相关肽（CGRP）-NGF信号传导与CAFs相互作用。这种相互作用抑制CAF来源的IL-15，减少NK细胞浸润，并促进PDAC进展和癌症疼痛。CGRP已被确定为口腔癌疼痛的介质，CGRP受体成分在TME中表达成纤维细胞和免疫标志物的细胞中被检测到。然而，这些发现表明CAFs可能参与伤害性信号传导，但CAF是否是癌症疼痛的充分驱动因素仍有待进一步探索。
2.2.4 代谢与氧化还原应激
肿瘤组织常表现出酸性微环境，pH值范围为6.0至6.9，这可能诱导酸敏感离子通道（ASICs）的激活。该机制最突出的直接证据来自CIBP。在骨髓瘤的胫骨CIBP模型中，抑制ASIC3已被证明具有镇痛作用。
细胞外P2X（属于嘌呤能受体）信号传导代表癌症疼痛的另一个潜在机制。TME中肿瘤细胞释放的细胞外ATP是癌症疼痛的重要介质，可激活伤害性神经元和胶质细胞上的P2X受体，导致神经元过度兴奋、外周敏化、伤害性传递增强和中枢敏化。抑制DRG中的P2X3在小鼠模型中显示出减轻骨癌疼痛的初步效果。值得注意的是，P2X7在多种癌症类型中表达，包括结直肠癌（CRC）、前列腺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤，抑制P2X7也显示出减轻骨癌疼痛的初步效果。
氧化应激在TME中也可能升高，并可能被化疗增强。事实上，氧化应激的关键终产物或副产物已被确定为伤害性受体上表达的瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道的内源性调节因子。抗氧化剂和TRPA1拮抗剂可减少黑色素瘤和乳腺癌骨转移模型以及化疗诱导的疼痛模型中的痛觉过敏。
2.2.5 细胞外囊泡：新兴机制
癌症来源的细胞外囊泡（EVs）代表癌症-神经元通信的另一个新兴机制。在HPV阳性HNSCC模型中，肿瘤来源的小EVs被证明可与TRPV1阳性神经元通信，导致小鼠痛觉过敏。在口腔癌模型中也报道了类似发现，其中囊泡携带疼痛介质。
2.3 中枢敏化与癌症疼痛的慢性化
持续性外周疼痛产生持续的脊髓伤害性输入，导致中枢敏化，这可能促成脊髓和大脑中超出肿瘤部位的疼痛信号放大。机制上，谷氨酸和谷氨酰胺能N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）信号传导、先天免疫反应和中枢神经系统（CNS）内的胶质细胞可能在该过程中发挥作用。
骨癌疼痛研究提供了这些机制的实验实例。在携带胫骨肿瘤的雄性小鼠中，抑制脊髓黑色素瘤缺乏因子2（AIM2，一种蛋白质）可增加STING表达，降低NMDA受体亚基GluN1的表达，并减轻机械性异常性疼痛，将先天免疫信号传导与兴奋性谷氨酰胺能传递联系起来。在骨肉瘤模型中，继发性机械痛觉过敏伴随脊髓背角小胶质细胞染色在早期增加和星形胶质细胞染色在后期增加，而辣椒素敏感伤害性纤维无显著变化。鞘内敲低小胶质细胞P2X4R可减轻CIBP相关伤害性行为，并减少大鼠模型中TLR4/p38 MAPK激活以及BDNF和TNF-α释放，提示小胶质细胞嘌呤能信号传导可能促成骨癌疼痛中的脊髓敏化。类似地，选择性敲低星形胶质细胞来源的IL-17A可减轻骨癌疼痛小鼠机械性异常性疼痛和热痛觉过敏的发展，而星形胶质细胞IL-17A过表达可能通过CaMKIIα信号传导诱导疼痛超敏。
尽管癌症疼痛中枢敏化最直接的机制证据来自骨癌疼痛模型，但这一概念可能延伸至骨癌和骨转移之外。癌症疼痛和癌症生存的综述日益将中枢敏化描述为胰腺癌、HNSCC和化疗诱导的周围神经病变（CIPN）中临床相关的机制。然而，与骨癌疼痛相比，中枢敏化是否是一种普遍现象并在所有癌症类型中共享共同机制，仍有待临床和实验研究的进一步验证。
图1展示了癌症疼痛机制的拟议框架，该框架基于适用于选定癌症类型的证据。然而，癌症疼痛是一个多因素和复杂的过程，其潜在机制仍未完全探索。因此，该图应被视为工作模型而非确定性图谱。需要进一步研究以确定这些机制是否在多种癌症中共享，是否映射到TME的特定特征，以及是否通过清晰的上游和下游关系相互关联。不同癌症类型中CRP的机制总结于表1。
3 疼痛作为恶性肿瘤的调节因子：解析传入神经-肿瘤信号轴
3.1 结构基础：异常的瘤内感觉神经发生与过度神经支配
神经支配日益被认为是癌症与神经系统之间交互的一种重要形式。癌细胞可以激活神经通路，促进TME中外周神经的募集和重塑。感觉神经增殖已在肿瘤周围区域观察到，并与CRP密切相关。乳腺癌和前列腺癌的CIBP模型显示显著的感觉纤维增殖伴随痛觉过敏。这些发现表明感觉神经支配可能为CRP和癌症进展提供共同基础。临床上，胰腺癌中感觉神经支配增加与更严重的疼痛、更短的OS和缩短的RFS相关。
尽管有这些观察，感觉神经元、疼痛和肿瘤进展之间的关系仍存在争议。即使在相同癌症类型中也报道了感觉神经元调节的相反效应（表2）。
2020年，Nav1.8+感觉神经元的基因耗竭被报道可促进黑色素瘤小鼠模型中的血管生成和进展。为避免基因消融的代偿效应和树脂毒素（RTX）的细胞毒性，同一研究团队随后采用仅由设计药物激活的设计受体（DREADDs）来可逆地调节感觉神经元活性，同时保持神经元完整性，感觉神经元激活与血管生成和肿瘤生长相关。这些发现提示感觉神经元在黑色素瘤中具有抑制作用。
相反，2022年一项Nature研究报道了相反的发现。通过使用TRPV1+感觉神经元的基因消融、RTX治疗（在肿瘤接种前）和CGRP拮抗剂，该研究证明伤害感受器通过CGRP受体活性修饰蛋白1（RAMP1）轴抑制抗肿瘤免疫，导致免疫耗竭，从而促进黑色素瘤进展。
通过对这些研究的详细分析和比较，我们提出几个因素可能解释这些差异。首先，不同研究可能强调感觉神经元的不同功能或不同的伤害性神经肽。促肿瘤研究聚焦于CGRP的免疫抑制作用，而抑肿瘤研究强调感觉神经元的抗血管生成作用，提示这些发现反映了互补而非互斥的机制。
其次，方法学差异也可能起作用。尽管DREADDs能够精确调节神经元活性，但它们可能产生中枢活性代谢物，提示CNS参与的可能性。鉴于CNS在癌症进展中的公认作用，在解释化学遗传学研究时可能需要考虑此类效应。
乳腺癌中也报道了相互矛盾的发现。迷走神经传入纤维的丧失可能部分解释这些差异，因为迷走神经切断术可促进乳腺癌模型中的转移。
3.2 外周效应分子库：从经典神经肽（CGRP/SP）到新兴的非经典介质
TRPV1阳性神经元可能在疼痛信号传导中发挥重要作用。在成人中，它们主要由无髓鞘肽能神经元组成。激活后，这些神经元释放谷氨酸和神经肽，其中CGRP和SP已被广泛研究。事实上，在胰腺癌中，由癌细胞来源的NGF敏化的感觉神经元随后可将神经递质CGRP和SP分泌回肿瘤中。关于它们在癌症进展中作用的关键发现简要概述于表3。
3.2.1 经典伤害性神经肽
CGRP和P物质（SP）都是公认的疼痛相关神经递质。此外，大量证据支持在肿瘤条件下，感觉神经元可以分泌CGRP和SP，从而促进癌症进展。
CGRP
越来越多的证据表明，CGRP可能通过损害抗肿瘤免疫反应促进肿瘤进展。TME内广泛的RAMP1表达提示CGRP可能影响多个TME成分。在黑色素瘤模型中，CGRP促进CD8+T细胞耗竭，而RAMP1缺陷可保护CD8+T细胞免于耗竭。CGRP还抑制髓样甲状腺癌模型中的树突状细胞（DCs）发育，并限制OSCC模型中的T细胞和NK细胞浸润。在胰腺癌模型中，伤害感受器来源的CGRP和NGF调节CAFs并抑制IL-15释放，损害NK细胞浸润和细胞毒性。在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中，CGRP-RAMP1信号传导促进肌成纤维细胞（myCAF）激活、胶原沉积和免疫排斥。
CGRP也可能直接作用于癌细胞。在胃癌模型中，感觉神经来源的CGRP增强肿瘤细胞钙信号传导，促进转移和进展。在低葡萄糖条件下，口腔黏膜癌细胞通过活性氧（ROS）依赖性途径诱导NGF释放，促进神经元CGRP产生。CGRP可能通过Rap1破坏mTOR-Raptor相互作用来支持保护性自噬。因此，CGRP不仅作为免疫调节神经肽发挥作用，还作为帮助癌细胞在代谢应激中存活的应激适应信号。
然而，CGRP可能不被视为统一促肿瘤的。在非癌症炎症环境中，细胞外CGRP通过CREB、ATF3和STAT1信号传导增强Th1分化，并可能促进T细胞粘附和嗜酸性粒细胞募集。这些CGRP情境依赖性免疫效应的潜在机制仍有待充分阐明。需要进一步研究以更好地描绘细胞类型特异性CGRP-RAMP1信号传导及其在TME中的情境依赖性功能后果，包括可能将其效应转向促炎或促肿瘤结局的条件，这可能最终为CGRP靶向治疗策略提供信息。
SP
一系列研究揭示了SP的促肿瘤作用，主要通过其与癌细胞上的神经激肽-1受体（NK1R）相互作用。
SP已被报道通过直接作用于癌细胞促进癌症进展。在结直肠癌、卵巢癌和胃癌细胞中，SP-NK1R信号传导增强肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，部分通过MMP-2、MMP-9或钙信号传导实现。SP还通过在卵巢癌模型中上调VEGF和VEGFR促进血管生成，而NK1R拮抗剂在胰腺癌模型中显示出抗血管生成活性。
2024年的一项乳腺癌研究阐明了一种SP促进癌症进展的新机制。据报道，SP诱导TACR1高表达肿瘤细胞死亡，导致单链RNA（ssRNA）释放和邻近癌细胞中TLR7依赖性致癌信号传导。
然而，多项观察使简单的促肿瘤解释复杂化。SP预处理以NK和T细胞依赖性方式抑制K1735黑色素瘤生长。在非癌症炎症性疾病中，SP促进促炎细胞因子释放，增强T细胞反应，抑制Treg功能，并支持T淋巴细胞存活。
在4T1乳腺癌模型中，RTX介导的去神经支配并未显著降低瘤内SP，提示SP存在非神经元来源。事实上，在炎症期间已在成纤维细胞、角膜细胞、免疫细胞、上皮细胞中检测到SP。编码SP的TAC1还可以产生多种肽产物，包括神经肽A、K和Y，这可能进一步多样化生物学结局。
一些研究者认为，SP在癌症进展中发挥的矛盾作用可能与其在TME中的特定条件相关，因为SP/NK1R抑制在高免疫浸润肿瘤中似乎表现出抗肿瘤效应，而在低免疫浸润情况下则表现出促转移特性。
未来研究可能通过建立时空、情境依赖性框架来阐明SP/NK1R的二元促/抗肿瘤观点，解读免疫浸润阈值、SP的细胞来源和替代性TAC1衍生肽如何协调其从内源性免疫佐剂向转移驱动因素的转换。
3.2.2 新兴的非经典介质
高迁移率族蛋白B1（HMGB1）传统上被识别为组织损伤后释放的损伤相关分子模式（DAMP）。然而，新出现的证据将其功能扩展到被动危险信号之外，表明HMGB1也可被感觉神经元主动释放并参与神经免疫调节回路。伤害感受器的光遗传学激活触发直接的HMGB1释放，表明感觉神经元在激活后可分泌HMGB1。在癌症中，HMGB1通过TLR4介导的髓源性抑制细胞（MDSC）扩增和晚期糖基化终产物受体（RAGE）介导的肿瘤侵袭和炎症信号增强而参与促肿瘤效应，并与多种恶性肿瘤的不良预后相关。然而，新出现的证据表明HMGB1具有情境依赖性的抗肿瘤效应。尽管HMGB1与抗凋亡效应和化疗耐药相关，但它也可能通过促进癌细胞从凋亡向衰老转变来增强化疗效果，并可能通过促进CD8+T细胞募集来改善免疫治疗反应。
IL-6已成为一种神经元相关的免疫调节介质。黑色素瘤和头颈癌小鼠模型已证明，肿瘤来源的小EVs可激活DRG神经元，诱导IL-6和SP释放，导致CD8+T细胞功能障碍和MDSC积累。
谷氨酸能信号传导代表感觉神经元-肿瘤通信的另一个新兴轴。伤害感受器激活在生理条件下驱动谷氨酸释放，尽管应强调该证据完全来自CNS研究。在PDAC中，感觉纤维与富含GRIN2D/NMDAR2D（NMDA受体亚基）的癌细胞形成伪突触接触，创造局部信号传导域，其中神经元来源的谷氨酸可能促进肿瘤增殖和播散。总之，这些观察提示一个模型，其中谷氨酸在神经元-肿瘤界面中充当类神经递质信号，尽管感觉神经元激活是否通过神经元来源的谷氨酸在癌症条件下直接调节该轴仍有待充分确立。
生长抑素代表感觉神经元的抑制性神经肽输出。外周伤害感受器激活诱导生长抑素释放，其在外周组织中发挥抗炎和抗伤害性效应，尽管直接证据来自非癌症疾病（关节炎）。在癌症生物学中，生长抑素信号传导在生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌肿瘤中特征最明确，其中生长抑素类似物已显示出抗肿瘤效应。这些数据表明生长抑素-SSTR信号传导可能代表肿瘤生物学中可治疗的通路。然而，当前证据不支持感觉神经元来源的生长抑素影响肿瘤进展的模型，这可能需要进一步探索。
重要的是，尽管这些新兴靶点的个体分子通路得到实验证据支持，但将感觉神经元激活、特定介质释放模式和肿瘤进展协调效应联系起来完全整合的体内模型仍未完全确立。
3.3 癌症相关性疼痛的系统性效应
3.3.1 慢性疼痛、HPA/SAM轴与癌症进展
应激和疼痛呈正相关。慢性疼痛患者经常报告在应激下症状恶化，而应激减轻策略可以缓解疼痛。经神经元示踪显示，支配TME的感觉神经元可在原位OSCC小鼠模型中激活与疼痛和应激处理相关的大脑回路。
应激与癌症之间的关系已被广泛认可。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）和交感-肾上腺髓质（SAM）轴，连同糖皮质激素和儿茶酚胺，是应激影响致癌过程（包括癌细胞存活、免疫逃逸和血管生成）从而促进疾病进展的关键通路。
3.3.2 疼痛、中枢核团与癌症进展
除了应激，疼痛可能通过调节外周免疫的CNS核团、通过感觉-交感/迷走神经环路重塑TME，或直接影响癌细胞行为来影响癌症进展。脑-体神经回路在肿瘤发病机制和癌症进展中日益得到认可。
外周免疫反应
一项近期研究表明，外周神经病理性疼痛可调节小鼠模型中迷走神经背运动核（DMV）中释放乙酰胆碱的神经元，该核团直接支配脾脏。在急性疼痛期间，伤害性信号通过脊髓和丘脑传递至初级躯体感觉皮层（S1），S1中的谷氨酸能神经元主要激活DMV神经元以增强脾脏Th2反应。在慢性疼痛下，中央杏仁核（CeA）中的GABA能神经元亚群被激活并主要抑制DMV神经元，从而抑制Th2反应。除Th2介导的免疫外，DMV和迷走神经还可能调节炎症和抗肿瘤免疫。
下丘脑室旁核（PVN）也可能参与疼痛-免疫调节。表达酪氨酸羟化酶的PVN神经元通过调节皮质酮释放在炎症性疼痛期间调节外周白细胞动员。此外，下丘脑PVN内的抑制性GABA能神经元可能参与CRP，因为它们的消融在胰腺癌小鼠模型中加重了内脏疼痛，而化学遗传学激活这些神经元可缓解疼痛。作为关键自主神经中枢，PVN包含可能与癌症进展相关的应激相关神经元群。
此外，感觉神经损伤与小鼠模型中前扣带皮层（ACC）-腹侧被盖区反馈回路的变化相关，导致焦虑和抑郁样行为。S1中的谷氨酸能神经元和CeA中的GABA能神经元同样受到影响并参与调节脾脏免疫反应。
感觉-交感和感觉-迷走神经环路
感觉神经元可以检测TME内的信号，并通过涉及脑干核团的中枢回路反射性地调节交感或迷走神经输出以重塑TME。多项研究和综述已确定涉及感觉神经元的几种神经元-免疫-癌症回路。具体而言，感觉神经检测TME内的炎症介质、基质金属蛋白酶（MMPs）和DAMPs，启动伤害性信号传导，该信号通过多个核团和通路上升至岛叶皮层（InsCtx）。
在感觉-交感回路中，上行信号投射至CeA和PVN，随后投射至外侧旁巨细胞核（LPGi），通过去甲肾上腺素（NE）驱动交感神经输出并调节微环境。在感觉-迷走神经回路中，信号传递至DMV/延髓头端腹外侧区（RVLM），然后传递至迷走神经，通过乙酰胆碱（ACh）调节微环境。值得注意的是，交感/副交感神经系统与癌症进展之间的相关性已得到充分认可。
癌细胞的生物学行为
在头颈癌小鼠模型中，荷瘤小鼠的CeA和臂旁核（PBN）活性增加（以cFos或△FosB表示），这可通过TRPV+感觉纤维的基因消融或镇痛药部分抑制，提示由肿瘤相关伤害性信号传导激活的肿瘤-大脑回路。有趣的是，TRPV+感觉神经元的基因消融也抑制了癌症增殖。除了在情绪和恐惧中的作用外，中央内侧杏仁核（CeM）也可能参与疼痛处理，因为三叉神经和脊髓伤害性信号最终汇聚于此。CeM的药理遗传学和化学遗传学抑制显著减轻了乳腺癌小鼠模型中的焦虑样行为并减少了肿瘤生长，暗示大脑核团与肿瘤之间存在直接联系。
