细胞外颗粒酶K通过激活嘌呤生物合成驱动银屑病的上皮重编程

《Cell Death & Disease》：Extracellular granzyme K links inflammatory signaling to nucleotide metabolism, driving epithelial hyperproliferation and reprogramming

　　

摘要

颗粒酶（Gzms）是一族丝氨酸蛋白酶，传统上被研究为淋巴细胞介导的靶细胞死亡中的细胞毒性介质。然而，越来越多的证据表明，在炎症过程中，Gzms 可以在细胞外环境中积累，并根据 Gzm 的类型参与各种病理过程。尽管已有关于阐明 GzmB 细胞外影响的大量工作，但对其他 Gzms 的了解较少。最近，人们提出细胞外 GzmK 在一些促炎和/或自身免疫性疾病中发挥作用，包括银屑病。为了进一步阐明 GzmK 在银屑病中的机制作用，采用转录组学方法评估了细胞外 GzmK 对细胞信号传导的影响。细胞外 GzmK 诱导了一个具有时间结构的上皮重编程程序，其特征是早期激活核苷酸生物合成，随后是增殖承诺和结构分化基因诱导，尽管脂质生物合成受到抑制。在机制上，GzmK 在限速酶 PPAT 水平上选择性激活了从头嘌呤生物合成，该途径上游的抑制消除了 GzmK 驱动的过度增殖，确定核苷酸可用性是上皮扩展的限制性决定因素。与人类银屑病转录组的整合、患者组织中的验证以及小鼠模型中的分析表明，这些程序是 GzmK 依赖的，并与人类疾病相关。总之，这些发现定义了一种免疫蛋白酶的非经典功能，将炎症信号与上皮代谢和重编程联系起来。