子痫前期中的胎盘小型细胞外囊泡与心脏线粒体动力学

《Cell Death & Disease》：Placental small extracellular vesicles and cardiac mitochondrial dynamics in preeclampsia

　　

摘要

子痫前期是一种妊娠期高血压疾病，会显著增加母体心血管疾病的风险，但将胎盘病理与母体心脏功能障碍联系起来的机制仍知之甚少。胎盘低氧是早发型子痫前期（E-PE）的核心特征，并促进胎盘碎片的全身释放，其中包括生物活性细胞外囊泡——一种新兴的胎盘-母体通讯介质，能够调节母体生理功能。利用一种模拟人类E-PE的胎盘特异性Phd2条件性基因敲除小鼠模型，我们发现母体心脏存在结构和功能异常，同时左心室心肌中伴有明显的线粒体超微结构破坏和增强的线粒体分裂。因此，我们进一步研究了胎盘来源的小细胞外囊泡（P-sEVs）是否参与子痫前期母体心脏线粒体重塑。从啮齿动物和人类子痫前期妊娠中分离的循环P-sEVs在体外诱导了人类心肌细胞中DRP1依赖性线粒体碎片化和内质网-线粒体连接的增加。暴露于子痫前期P-sEVs降低了细胞ATP水平并损害了线粒体膜电位，而不影响心肌细胞活力，这与线粒体生物能量代谢受损一致。LC-MS/MS脂质组学分析显示，子痫前期P-sEVs中富集了具有生物活性的神经酰胺和鞘磷脂物种，这些物种足以在心肌细胞中重现线粒体重塑。在低氧暴露的H9-细胞滋养层细胞中破坏鞘脂代谢，削弱了其sEVs诱导受体人类心肌细胞中DRP1-线粒体共定位的能力。重要的是，药理学抑制胎盘HIF-1信号通路减轻了子痫前期P-sEVs破坏心肌细胞线粒体动力学的能力。综上所述，这些发现揭示了母体循环中的胎盘sEVs是心肌细胞线粒体稳态此前未被认识的贡献者，并定义了一个胎盘-心脏信号轴，通过该轴胎盘缺氧应激驱动子痫前期中的母体心脏线粒体重塑。