《Immunity, Inflammation and Disease》：Combination Treatment of IL-17 Inhibitor and JAK Inhibitor in Psoriatic Arthritis: A Case Report and Scoping Review
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摘要
背景：银屑病关节炎（PsA）是一种具有复杂病理生理机制的慢性炎症性疾病。尽管生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）取得了进展，但许多患者的治疗应答仍不理想。
方法：研究人员报告了一例35岁男性难治性PsA病例，该患者在对多种单一疗法应
摘要
背景：银屑病关节炎（PsA）是一种具有复杂病理生理机制的慢性炎症性疾病。尽管生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）取得了进展，但许多患者的治疗应答仍不理想。
方法：研究人员报告了一例35岁男性难治性PsA病例，该患者在对多种单一疗法应答不佳后，通过ixekizumab（一种IL-17抑制剂）与upadacitinib（一种JAK抑制剂）的联合治疗获得了显著的临床改善。研究人员进行了一项范围综述，分析了PsA中双重b/tsDMARD治疗的相关研究。
结果：该患者实现了快速的临床改善，关节症状完全缓解，炎症标志物恢复正常，代谢指标亦显著改善。范围综述共纳入16项研究，凸显了多靶点策略的潜力，同时强调了感染风险增加等安全性问题。
结论：本病例及综述强调了联合治疗在PsA中的前景，同时指出需要进一步研究以优化其临床应用。
论文解读：IL-17抑制剂联合JAK抑制剂治疗银屑病关节炎——病例报告与范围综述
一、研究背景与问题提出
银屑病关节炎（PsA）是一种与银屑病相关的慢性炎症性关节炎，临床表现高度异质，累及外周关节、中轴关节、指甲、皮肤及附着点。这种临床异质性常导致诊断和治疗延误。PsA的发病机制由相互关联的炎症级联网络驱动：活化的树突状细胞和巨噬细胞产生白细胞介素-23（IL-23），促进辅助性T细胞17（Th17）分化并维持IL-17/IL-22轴；与此同时，Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）信号通路作为多种促炎细胞因子（包括I型/II型干扰素、IL-6和IL-12/23）的关键细胞内传导通路，共同参与疾病发生发展。这些通路在滑膜成纤维细胞、破骨细胞和附着点驻留细胞上的汇聚，形成了自我维持的炎症微环境，导致关节损伤、新骨形成及相关代谢合并症。
尽管生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）的出现显著改善了PsA的管理，但没有任何治疗试验能持续实现超过60%的ACR20应答率。从免疫学角度看，这一治疗瓶颈反映了炎症信号通路的冗余性和可塑性：单一细胞因子的阻断可被替代通路的代偿性上调所规避。近期研究表明，双重细胞因子抑制——通过联合两种生物制剂或将生物制剂与靶向合成制剂配对——可能代表PsA的一种有前景的治疗策略。然而，目前关于PsA中双重生物治疗的研究仍十分有限，该策略尚未被纳入临床实践。
二、研究目的与意义
本研究旨在报告一例通过ixekizumab（IL-17抑制剂）与upadacitinib（JAK抑制剂）联合治疗成功管理的PsA病例，并对PsA中联合b/tsDMARD治疗的科学依据和临床证据进行全面综述。该研究发表在《Immunity, Inflammation and Disease》期刊上。
三、主要关键技术方法
研究人员按照Arksey和O'Malley的方法学框架及PRISMA-ScR指南开展了范围综述。系统检索了PubMed数据库中2000年1月1日至2025年9月1日间发表的英文研究，使用MeSH术语组合检索：银屑病关节炎分别与IL-17抑制剂、TNF-α抑制剂、JAK抑制剂及IL-23/IL-12/23抑制剂相关关键词组合。两名研究者独立进行筛选和去重，共识别2108条记录，去重后筛检2045条，最终纳入16项符合纳入标准的研究。数据提取采用预定义表格，记录第一作者、发表年份、年龄/性别、治疗持续时间、关节受累情况、联合方案、临床应答及不良事件。鉴于纳入文献以病例报告和小型病例系列为主，且研究设计和结局指标存在异质性，未进行正式偏倚风险评估和荟萃分析。
四、研究结果
4.1 病例呈现
一名35岁男性患者于2023年4月出现进行性多关节痛，累及双手小关节、腕关节和双侧髋关节，伴慢性腰背痛和约30分钟的晨僵。既往柳氮磺吡啶和双氯芬酸钠治疗无效。患者体质指数（BMI）超过30 kg/m2，合并高血压、高尿酸血症、高脂血症、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病。实验室检查示血沉（ESR）升高至49 mm/h，C反应蛋白（CRP）为29.4 mg/L，类风湿因子、抗CCP抗体和HLA-B27均为阴性。关节超声显示双手和腕关节小关节积液及滑膜增生。初始诊断为血清阴性类风湿关节炎（RA），予甲氨蝶呤联合依那西普治疗，关节疼痛部分缓解，但因转氨酶升高停用甲氨蝶呤。依那西普单药无效后换用阿达木单抗，治疗应答仍不理想。2024年6月，CT和MRI显示双侧骶髂关节炎，诊断修正为强直性脊柱炎（AS），ASDAS评分为3.06（CRP）和3.25（ESR），提示高疾病活动度。治疗方案改为ixekizumab（80 mg皮下注射每月一次），虽部分缓解疼痛，但疾病控制仍不理想。2024年8月，患者出现指甲凹陷性改变，经反复详细询问及家属证实，患者回忆起儿童时期曾诊断银屑病，已完全静止超过二十年。根据2006年CASPAR分类标准，诊断修正为PsA。鉴于对多种生物制剂应答不佳，在ixekizumab基础上加用upadacitinib（15 mg口服每日一次）。联合治疗后患者快速获得临床改善，关节症状完全缓解，CRP和ESR恢复正常，ASDAS-CRP降至0.94，ASDAS-ESR降至1.2，提示低疾病活动度。此外，治疗后代谢参数包括血压、血糖、血脂谱和血清尿酸水平均显著改善。
4.2 讨论
本病例的诊断轨迹——从血清阴性RA到AS再到PsA——反映了PsA固有的异质性及其不完全表型表达带来的诊断挑战。初始就诊时患者无活动性银屑病皮损或甲改变，且未主动报告儿童期银屑病史，符合2010年ACR/EULAR血清阴性RA分类标准。2024年6月因影像学证据修正为AS，但HLA-B27阴性本应促使临床医生更早考虑脊柱关节炎谱系中的其他诊断，特别是PsA——PsA中HLA-B27阳性率（20%–30%）显著低于AS（80%–90%）。2024年8月指甲改变出现后，经追溯性应用CASPAR标准确诊PsA。该病例揭示了当前血清阴性炎症性关节炎诊断范式中的关键盲区：RA和AS分类标准均未纳入对远期或静止期银屑病的结构化筛查。研究人员提出，风湿科医生应对所有血清阴性炎症性关节炎患者采取"PsA优先"的筛查思维，包括针对儿童期或远期皮肤病的定向病史采集（患者回忆不可靠时需家属核实）、指甲及隐匿部位皮肤的系统检查，以及低阈值骶髂关节影像学检查。本病例中16个月的诊断延迟可能已造成不可逆的结构损伤。
多靶点治疗炎症性关节炎的概念并非新近提出——20多年前临床医生已开始探索此类策略。早期RA中的尝试（如依那西普联合阿那白滞素或阿巴西普）因疗效不足和严重感染风险升高而终止。与RA不同，PsA涉及独特的致病机制，且疾病早期即导致更差的功能结局。ABT-122（一种同时靶向TNF和IL-17的双特异性抗体）在PsA中的疗效未能与阿达木单抗显著区分，其开发已终止。尽管如此，多靶点治疗的概念仍然相关。近期进展探索了联合不同作用机制的b/tsDMARD以增强治疗结局。范围综述共纳入16项研究，涵盖多种联合方案，包括依那西普联合乌司奴单抗、阿达木单抗联合乌司奴单抗、托法替布联合risankizumab/guselkumab/ixekizumab/secukinumab、upadacitinib联合ixekizumab/guselkumab/brodalumab等。多数病例报告显示临床改善，但部分病例出现感染事件，包括结核、带状疱疹、皮肤感染、胸部感染和艰难梭菌复发等。
PsA中联合b/tsDMARD治疗需对感染并发症保持高度临床警惕。本病例虽未出现显著感染不良事件，但已发表的病例报告已识别出与联合治疗相关的细菌和病毒感染。联合治疗感染风险的精确量化需通过大规模、对照临床试验和长期随访验证。
本病例患者合并代谢综合征（MetS）。PsA与MetS之间存在双向关系，由慢性炎症、胰岛素抵抗和脂肪因子分泌失调等共同病理生理机制介导。临床证据表明，合并MetS的PsA患者疾病活动度更高、功能损害更重、对常规治疗应答更差。本病例患者在接受联合治疗后代谢参数显著改善，这可能反映了联合治疗的抗炎效应改善了胰岛素敏感性和脂质清除，同时患者治疗期间显著的体重减轻也独立促进了代谢改善。
五、研究结论
本病例报告强调了IL-17/JAK抑制剂联合治疗对难治性PsA的潜力，展示了一名治疗抵抗患者获得快速临床改善。虽然联合b/tsDMARD在应对PsA复杂发病机制方面前景广阔，但鉴于感染风险，需进行严格的安全性监测。当前证据仍局限于病例报告，亟需对照试验来确定其疗效、安全性及最佳患者选择标准，方可考虑临床推广。
