综述：肌肉骨骼疾病中的线粒体稳态：从致病机制到精准治疗

《Pharmacological Research》：Mitochondrial homeostasis in musculoskeletal diseases: From pathogenic mechanisms to precision therapies

　　

肌肉骨骼疾病（MSDs），包括骨质疏松症（OP）、骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA），是现代医学中一个顽固性负担。它们共同存在线粒体稳态的破坏。线粒体 dysfunction 是统一这些疾病的中心致病机制，并推动从对症管理向基于机制的治疗策略的范式转变。在本综述中，研究人员检视了线粒体缺陷如何影响骨、软骨和肌肉中的关键细胞类型，包括成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、软骨细胞和骨骼肌细胞，重点关注以线粒体功能障碍为统一机制的三种主要肌肉骨骼疾病——OP、OA和RA。能量产生受损、动力学改变、质量控制缺陷和氧化还原失衡均促进疾病进展。这些紊乱驱动氧化损伤、代谢重编程、线粒体自噬受损以及被称为mtDAMPs的促炎信号释放。重要的是，这些缺陷并非不可逆；研究人员进一步综合了新兴的线粒体靶向策略图景，包括抗氧化剂如MitoQ和SkQ1、代谢调节剂如二甲双胍和NAD⁺增强剂、线粒体自噬诱导剂如尿石素A、分裂抑制剂如Mdivi-1、衰老细胞清除剂，甚至线粒体移植。最后，研究人员提出一个精准医学框架，将特定线粒体异常与基于机制的干预相匹配。借鉴近期临床前和临床证据，本综述将线粒体串扰定位为发展肌肉骨骼医学中疾病修饰疗法的一个有前景的基础。

1. 引言

肌肉骨骼疾病（MSDs）以慢性疼痛和功能障碍为特征，是残疾和医疗负担的主要原因。骨质疏松症（OP）、骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）是最常见且致残性最强的三种骨与关节疾病，但疾病修饰疗法仍然匮乏。线粒体不仅是能量代谢中心，还参与活性氧（ROS）生成、钙离子（Ca²⁺）稳态和内在凋亡通路。线粒体动力学，即融合与分裂的平衡，决定其形态与功能。更重要的是，线粒体通过细胞内、细胞间及组织间三个层次进行串扰，将功能障碍信号传递给细胞和机体，为理解肌肉骨骼疾病提供了新视角。

2. 线粒体在肌肉骨骼细胞中的作用

2.1 成骨细胞
成骨细胞负责骨基质形成。其分化过程伴随向氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢重编程，三羧酸循环（TCA）提供胶原合成所需碳骨架。RUNX家族转录因子2（RUNX2）和osterix促进线粒体生物发生。生理水平线粒体ROS（mtROS）激活MAPK和NF-κB信号促进成骨，但过量ROS导致氧化应激和凋亡。线粒体还通过缓冲细胞质Ca²⁺调控信号，并经细胞色素c释放介导成骨细胞凋亡。

2.2 骨细胞
骨细胞占骨细胞的90%–95%，生活在相对缺氧和低营养的微环境中，高度依赖线粒体。病理水平ROS促进骨细胞凋亡和衰老，是骨老化与OP的重要途径。线粒体也是Ca²⁺缓冲库，并通过PINK1/Parkin介导的线粒体自噬清除受损线粒体；年龄相关的线粒体自噬受损导致功能障碍线粒体堆积，破坏骨稳态。

2.3 破骨细胞
破骨细胞是唯一骨吸收细胞，其泌酸和蛋白酶分泌需要大量ATP。线粒体OXPHOS提供能量，同时ROS和Ca²⁺信号调控破骨细胞活化。TCA代谢物如柠檬酸为生物合成提供原料。线粒体膜通透化和细胞色素c释放启动凋亡，这也是雌激素和双膦酸盐等抗吸收药物的重要机制。

2.4 软骨细胞
软骨细胞是关节软骨中唯一细胞，处于无血管低氧环境，主要依赖糖酵解，但线粒体OXPHOS仍贡献约25%的ATP，并具有谷氨酰胺回补TCA的代谢可塑性。病理条件下过量ROS导致脂质、蛋白质和mtDNA氧化损伤，激活NF-κB、基质降解酶和衰老。线粒体还调控凋亡、线粒体自噬和NLRP3炎症小体介导的焦亡，其功能障碍推动OA进展。

2.5 骨骼肌细胞
骨骼肌是人体最大代谢器官。线粒体通过OXPHOS为收缩提供ATP，并通过钙单向转运体调节Ca²⁺稳态。生理水平ROS激活PGC-1α和NRF2，产生毒物兴奋效应。PINK1-Parkin线粒体自噬和PGC-1α介导的生物发生维持线粒体质量，其随年龄紊乱导致肌少症和肌萎缩。肌肉线粒体信号还通过肌肉-骨轴影响骨和软骨。

3. 线粒体在肌肉骨骼疾病中的作用

3.1 骨质疏松症（OP）
OP以骨量减少和骨折风险增加为特征。线粒体功能障碍通过能量代谢、氧化应激和线粒体动力学影响骨重建。

3.1.1 能量代谢
ADP-1通过增强线粒体生物发生和AKT-GSK-3β-Wnt信号促进成骨；IRX5限制mTOR翻译抑制OXPHOS导致成骨障碍；TMAO激活线粒体未折叠蛋白反应加速OP。TRAF1经AKT增强OXPHOS促进破骨；α-酮戊二酸和BMS-582949抑制破骨。NAD⁺恢复FOXO信号和OXPHOS改善糖尿病小鼠OP。

3.1.2 氧化应激
过量mtROS损伤成骨细胞DNA、蛋白质和脂质，抑制RUNX2和成骨分化，并诱导衰老和凋亡。H₂O₂、氟化钠、甲基乙二醛和高糖环境均通过氧化应激损害成骨。SIRT3/SOD2轴缓解线粒体应激。在破骨细胞中，ROS激活NFATc1促进骨吸收；Fraxin通过抑制ROS以及NF-κB/MAPK减轻破骨形成，SIRT1经FOXO3a降低mtROS。

3.1.3 线粒体动力学
OP中过度分裂相对于融合占优势，DRP1介导的分裂增加导致线粒体碎片化，损害ATP生成和成骨信号，Mdivi-1可改善成骨细胞功能。PINK1/Parkin介导的线粒体自噬受损使损伤线粒体堆积，促进凋亡。SIRT3和SIRT1通过FOXO去乙酰化增强线粒体自噬，改善成骨。Brevilin A抑制BNIP3和RANKL刺激的线粒体自噬，减轻破骨活性；NDR2通过促进线粒体自噬抑制破骨分化与OP。

3.2 骨关节炎（OA）
OA是累及全关节的退行性疾病，软骨细胞线粒体功能障碍是核心机制之一。

3.2.1 能量代谢
OA软骨细胞线粒体呼吸下降，糖酵解依赖增加。LACC1过表达抑制IL-1β诱导的糖酵解并改善线粒体功能；PDK2缺失恢复OXPHOS并激活p38/AMPK信号，减轻软骨降解。

3.2.2 氧化应激
OA中ROS产生超过抗氧化能力，丙二醛升高反映脂质过氧化。冷暴露通过下调APOE增加ROS；NDP52缺乏经反向电子传递产生致病性ROS。HO-1上调SOD2、SIRT3去乙酰化SOD2、NRF2抑制NLRP3激活均为保护机制。乳酸通过NADPH氧化酶NOX4增加ROS毒性，NAC可减轻损伤；RuO₂纳米球抑制NLRP3通路缓解OA。

3.2.3 线粒体DNA（mtDNA）
特定mtDNA单倍群影响OA易感性。单倍群J降低氧消耗、ROS和ATP产生，增加细胞抗氧化能力，与膝OA风险降低相关；单倍群H则伴随较高氧化损伤和ROS产生，风险增加。

3.2.4 线粒体动力学
OA软骨细胞线粒体自噬功能障碍导致损伤线粒体堆积。Parkin缺失加重IL-1β诱导的线粒体功能障碍。DRP1过度激活与MFN2/OPA1介导的融合减少导致碎片化；TBK1磷酸化DRP1防止过度分裂并诱导线粒体自噬。AMPK/SIRT3通路协调Parkin上调、线粒体自噬和SOD2激活。人参皂苷Rh1经AMPK增强线粒体自噬，tiopronin经PINK1/Parkin恢复线粒体稳态。SIRT3-PINK1-PKM2轴促进线粒体更新和代谢重编程。

3.3 类风湿关节炎（RA）
RA是慢性自身免疫性炎症疾病，成纤维样滑膜细胞（FLS）和免疫细胞代谢重编程是核心。

3.3.1 RA-FLS中的线粒体失调
RA-FLS在炎症条件下维持较高线粒体呼吸。氧化应激使代谢从OXPHOS转向糖酵解，促进滑膜增生和血管翳形成；缺氧经HIF-1α/NF-κB进一步增强糖酵解。ROS激活NF-κB/STAT3增加IL-6/IL-8，并诱导自噬支持FLS存活。白藜芦醇通过SIRT3/MnSOD和抑制Beclin1/LC3自噬促进凋亡；7-羟基香豆素和β-榄香烯等经线粒体依赖途径诱导FLS凋亡。

3.3.2 线粒体代谢与免疫失调
RA的CD4⁺T细胞线粒体功能障碍，PFKFB3抑制而G6PD升高，代谢转向磷酸戊糖途径，产生NADPH和谷胱甘肽，抑制TCA和ATP生成，导致Th1/Th17过度增殖。滑膜巨噬细胞糖酵解和OXPHOS均增强，GSK3β失活促进线粒体相关膜（MAM）形成，增加线粒体Ca²⁺和ATP产生，并偏向M1促炎表型，形成自我延续的炎症循环。

3.3.3 线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）
mtDNA作为TLR9配体和cGAS-STING激动剂诱导I型干扰素和促炎因子；RA滑液中mtDNA升高，可激活NLRP3和AIM2炎症小体。mtROS激活NF-κB和MAPK，促进炎症因子释放、滑膜增生和氧化损伤。细胞外ATP经P2X7受体激活NLRP3炎症小体并促进FLS增殖和白细胞趋化。细胞外细胞色素c通过ROS/NF-κB促进滑膜成纤维细胞生长，并在RA中参与关节炎症与组织损伤。

3.3.4 线粒体动力学
RA滑膜细胞中DNM1L升高引起过度分裂；Mdivi-1抑制DNM1L并通过AKT/IKK/NF-κB轴减轻炎症和疾病严重度。MiD49/MiD51敲低通过减少线粒体自噬和脂肪酸氧化减轻关节炎。CD4⁺PD-1⁺T细胞中DRP1下调抑制线粒体自噬，释放超氧阴离子并经SASP传播炎症。

4. 精准医学：线粒体靶向治疗策略

4.1 增强抗氧化防御
MitoQ和SkQ1可在线粒体内清除mtROS。MitoQ在老年OP小鼠中减少骨细胞凋亡、维持骨量；MitoQ和SkQ1在OA模型中减轻氧化损伤和软骨降解；SkQ1抑制RA滑膜炎症和增生，MitoQ降低胶原诱导关节炎小鼠细胞毒性T细胞活性。目前证据主要来自临床前模型。

4.2 恢复代谢健康
二甲双胍激活AMPK/NRF2抑制铁死亡，改善糖尿病OP；NMN和NR补充NAD⁺促进成骨；白藜芦醇经SIRT1/PGC1α改善骨代谢。在OA中，二甲双胍随机对照试验（RCT）减轻超重或肥胖患者膝痛；NAD⁺和氧气共递送水凝胶及白藜芦醇纳米粒在动物模型中有效。在RA中，二甲双胍来源碳点恢复氧化还原平衡并诱导巨噬细胞复极化；NR和NAM改善患者PBMC促炎状态；白藜芦醇RCT显示降低DAS28和炎症指标。

4.3 改善线粒体质量控制
尿石素A在OP中通过增强自噬和抑制NF-κB焦亡减轻骨丢失，在OA中增强软骨细胞线粒体自噬并抑制铁死亡，在RA中抑制FLS炎症和焦亡。Mdivi-1通过抑制过度分裂改善成骨细胞和RA滑膜细胞功能。SIRT3增强线粒体自噬并减轻BMSC衰老和骨丢失。这些策略均处于临床前阶段。

4.4 抑制炎症与清除衰老细胞
MCC950抑制NLRP3炎症小体，在OP中通过NF-κB/c-Fos/NFATc1轴抑制破骨形成，在OA中减轻滑膜炎和软骨降解，在RA中改善骨折愈合并协同低剂量地塞米松减少关节损伤。达沙替尼和槲皮素等衰老细胞清除剂通过清除衰老细胞、降低SASP恢复成骨和软骨表型，在多种MSD模型中有效。

4.5 创新疗法
线粒体移植或转移可挽救衰老BMSC功能、促进骨再生；在OA中，MSC来源线粒体移植减少软骨细胞凋亡并促进软骨修复；Sirt4慢病毒基因治疗通过增强线粒体自噬减轻软骨细胞衰老。线粒体转移还可通过修复巨噬细胞代谢改善RA组织屏障。基因治疗和线粒体移植目前均处于临床前探索阶段。

4.6 线粒体靶向治疗精准医学框架
未来需以生物标志物驱动患者分层和疾病分期特异性干预。循环游离mtDNA、mtDNA突变负荷和线粒体代谢物谱可反映线粒体状态。早期疾病应加强线粒体生物发生和代谢健康，晚期则以清除衰老细胞和抑制NLRP3炎症为主。这些假设需前瞻性试验验证，才能进入临床实践。

5. 结论与展望

线粒体稳态是OP、OA和RA的共同病理主题。未来需验证组织相关生物标志物，证明药物在人体组织中的靶点结合，开发组织特异性递送系统，评估长期安全性，并与标准治疗进行头对头比较。NAD⁺前体等代谢增强剂可能适合早期干预，衰老细胞清除剂或NLRP3抑制剂更适合晚期病理。最终需要通过随机对照试验证实线粒体靶向治疗能否成为疾病修饰疗法。