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家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）约占所有垂体腺瘤的2%–5%，其中芳香烃受体相互作用蛋白（AIP）基因的失活变异是最常见的已知遗传病因。临床上，携带AIP变异的患者常表现为青年发病的大腺瘤伴生长激素高分泌，但疾病严重程度和外显率存在差异。大多数已报道的AIP变
家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）约占所有垂体腺瘤的2%–5%，其中芳香烃受体相互作用蛋白（AIP）基因的失活变异是最常见的已知遗传病因。临床上，携带AIP变异的患者常表现为青年发病的大腺瘤伴生长激素高分泌，但疾病严重程度和外显率存在差异。大多数已报道的AIP变异为点突变，而大片段缺失罕见且可能被低估。准确检测AIP拷贝数变异需要多重连接探针扩增（MLPA）或经过验证的下一代测序数据拷贝数分析方法，因为仅靠Sanger测序可能无法识别这些改变。由于该疾病罕见，尚不清楚在普遍表达的AIP基因中的大片段缺失是否与可能更严重的表型相关。现有数据表明，大片段缺失可能发生在8%–10%的AIP突变阳性家系中，这突显了将拷贝数变异检测纳入AIP检测流程的重要性。研究人员分析了所有已发表的大片段AIP缺失患者（n = 25）的数据，并在此报告了两个新的大片段AIP缺失（外显子3–4和外显子2–6缺失）以及另外三个新家系，包括一个与转移性Hürthle细胞甲状腺癌相关的阿尔巴尼亚家系。与其他AIP变异相比，在诊断年龄、肿瘤大小、激素谱、性别分布或其他肿瘤存在方面未发现重大差异。AIP变异在甲状腺癌发生中的作用可能性不大。
家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）约占垂体腺瘤的2%–5%，芳香烃受体相互作用蛋白（AIP）基因失活变异是最常见的已知遗传病因。AIP变异患者常表现为青年发病的生长激素（GH）分泌性大腺瘤，但表型异质性大。已报道的AIP变异多为点突变，大片段缺失罕见且易被漏诊。准确检测拷贝数变异（CNV）需依赖多重连接探针扩增（MLPA）或基于下一代测序（NGS）数据的拷贝数分析，Sanger测序难以识别此类改变。现有证据提示大片段缺失约占AIP突变阳性家系的8%–10%，但其临床表型是否与点突变不同尚不清楚。为此，研究人员系统分析了所有已发表的大片段AIP缺失患者数据，并报告新发现的三个家系及两个新缺失类型。
该研究通过PubMed和Google Scholar等数据库检索相关文献，结合自身队列中129个AIP突变阳性家系的数据，共收集25例来自12个家系的大片段AIP缺失患者。研究人员采用NGS对先证者及家系成员进行AIP基因变异检测，对甲状腺肿瘤样本进行了靶向NGS测序，并运用Welch's t检验和Fisher精确检验将大缺失组与两个已发表的多中心队列（Marques 2020队列153例、Daly 2010队列96例）进行临床特征比较。样本来源包括美国、英国、巴西、德国、阿尔巴尼亚、塞尔维亚和希腊等国的家系。
结果部分：
（一）新发现的家系与缺失类型。研究人员报道了两个新的大片段缺失：外显子2–6缺失（Kindred 8）和外显子3–4缺失（Kindred 9），以及一个外显子1缺失的新家系（Kindred 1）。其中Kindred 9为阿尔巴尼亚家系，先证者男性同时患有肢端肥大症和转移性Hürthle细胞甲状腺癌。此外，对既往发表的Kindred 3、11和12补充了新的家系成员数据。
（二）大缺失的频率。在129个AIP突变阳性家系中，9个独立家系携带大片段缺失，占10%，与文献报道的8%–10%一致。文献中一项研究在21个Sanger测序阴性的FIPA家系中检出2个（约10%）大缺失；另一项研究在91例30岁以下GH过量患者中发现4例AIP突变，其中2个家系携带相同的大缺失。
（三）25例患者的临床汇总。诊断时中位年龄19岁（范围10–46岁），男女比例15:10。25例中18例为大腺瘤，2例巨大腺瘤。84%（21例）表现为GH过量，其中11例巨人症、10例肢端肥大症。免疫组化显示主要为GH阳性或GH/泌乳素（PRL）阳性；还有2例泌乳素瘤、3例临床无功能垂体病变。其他肿瘤包括良性肾上腺腺瘤（1例）、室管膜瘤（1例携带者）和本例的Hürthle细胞甲状腺癌。
（四）与其他AIP变异的比较。与Marques和Daly队列比较，大缺失组在诊断年龄、性别、GH分泌肿瘤比例、巨人症比例上均无显著差异。仅在Daly队列中，大缺失组的大腺瘤比例（80%）低于Daly队列（93.3%，p=0.048），但可能与入选标准差异和小样本有关。总体无证据支持大缺失与更严重表型相关。
讨论部分：
（1）临床特征方面，大缺失与其他AIP变异生物学行为相似，支持AIP功能缺失而非变异类型决定临床结局。男性优势可能与青春期时间、IGF-1水平和GH细胞增殖特性有关。
（2）甲状腺癌方面，AIP在垂体外的作用尚存争议。本例Hürthle细胞癌中未发现11q13位点杂合性缺失（LOH），肿瘤检测到TP53、MSH6、SMARCA4变异及HLA-B缺失，这些发现扩展了Hürthle细胞癌的分子谱，但更可能为偶然共存。已知肢端肥大症患者甲状腺结节和分化型甲状腺癌发生率升高，但指南不推荐常规甲状腺癌筛查。
（3）生殖系遗传检测方面，推荐对儿童起病、巨人症、30岁前GH/PRL大腺瘤、垂体肿瘤家族史的患者进行AIP基因检测。NGS多基因面板可同时检测点突变和大缺失，若使用Sanger测序则需配合CGH阵列或MLPA。单基因检测适用于高度怀疑AIP病因的特定情形。
（4）体细胞遗传检测方面，AIP遵循肿瘤抑制基因的Knudson二次打击模型，肿瘤中常见11号染色体LOH。体细胞LOH检测可用于评估意义不明确的胚系变异。
结论：本研究的数据表明，携带大片段AIP缺失的家系与其他致病性AIP变异家系相比并无不同表型。这些病例强调了识别家族性病例以及采用能检测大缺失的遗传检测方法的重要性，以便为年轻家庭成员提供早期诊断机会。论文发表于《HUMAN MUTATION》。
