《GLOBAL CHALLENGES》：Supercritical Solution Impregnation: A Strategy to Prevent Prosthetic Infections
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摘要翻译：矫形外科手术中最具破坏性且令人沮丧的并发症之一是感染。研究人员所在实验室正在开展一项项目，探索使用超临界CO?（scCO?）作为浸渍介质处理骨科假体以预防感染。研究人员展示了将抗生素掺入假体聚合物部分（内衬）的研究结果，其中scCO?作为一种绿色溶剂
摘要翻译：矫形外科手术中最具破坏性且令人沮丧的并发症之一是感染。研究人员所在实验室正在开展一项项目，探索使用超临界CO?（scCO?）作为浸渍介质处理骨科假体以预防感染。研究人员展示了将抗生素掺入假体聚合物部分（内衬）的研究结果，其中scCO?作为一种绿色溶剂，能够穿透内衬并携带药物，且不改变其结构完整性。实验使用实际膝关节衬垫的交联超高分子量聚乙烯（UHMWPE）切割成小块进行。材料在35–55°C和100–200 bar条件下，用溶解于CO?中的抗生素克林霉素进行浸渍。由于UHMWPE衬垫结构致密以及药物与载体之间相互作用较弱，获得了中等载药量（0.13%–1.85%质量分数）。药物载量随CO?密度和减压速率的增加而增加。浸渍后的假体碎片无溶剂残留，并对表皮葡萄球菌（*S. epidermidis*）表现出抗菌活性，通过抑菌圈的形成得到证实，确认了该方法在预防细菌定植方面的有效性。
论文解读文章：
**研究背景与问题**
随着全球预期寿命的持续延长，骨科手术的频率不断增加，其中髋关节和膝关节置换术是最常见的手术之一，主要用于治疗骨关节炎。根据经济合作与发展组织（OECD）的数据，2023年每10万居民中髋关节和膝关节置换的数量分别为172例和119例[2]。预计未来几十年，受人口老龄化和骨关节炎发病率上升的影响，初次髋膝关节置换术的数量将增长超过500%[3]。然而，这类手术费用高昂，仅在美国，单次髋或膝置换手术的费用就介于3万至5万美元之间[4]。骨科术后最严重的并发症是感染。大多数假体细菌感染由局部微生物引起，这些微生物可能抵抗宿主免疫系统，使细菌在早期阶段赢得“植入物表面竞争”并形成生物膜[5]。一旦生物膜成熟，唯一有效的治疗手段是再次手术更换假体，并结合全身和局部抗生素治疗[6]，这给患者造成严重病痛并带来高昂的经济负担。因此，开发药物洗脱植入物以预防感染具有重要临床意义。目前最常用的关节假体为金属-塑料型，其关节衬垫由交联超高分子量聚乙烯（UHMWPE）制成。将抗生素载入假体组件可在植入部位实现局部药物递送，防止细菌在早期附着并形成生物膜，同时减少全身用药的副作用并有助于对抗抗菌药物耐药性[10]。
传统的载药聚合物制备方法包括热熔挤出和溶剂浇铸，但这些方法存在高温导致药物降解或使用有毒有机溶剂并残留溶剂的问题。液相浸渍法在高度疏水和致密交联的UHMWPE材料中面临严重限制，如需要有毒非极性有机溶剂、溶剂渗透性差、可能引起聚合物降解以及与抗生素相容性差等。因此，迫切需要开发更有效的替代方法。超临界CO?（scCO?）因其温和的临界条件（31°C和73.8 bar）、低毒、无残留、化学惰性和不可燃性，成为绿色溶剂，符合绿色化学原则。超临界溶液浸渍技术涉及将药物溶解在scCO?中并使其吸附/沉淀到载体中。在聚合物中，scCO?扩散穿过聚合物链并携带药物，引起聚合物溶胀/塑化，促进药物吸附[8]。相比于液体溶剂浸渍，scCO?能很好地渗透许多聚合物，实现快速分散和高度均匀的材料，且低压低温避免热降解，减压后无有毒残留，无需干燥步骤。
**研究目的与内容**
研究人员所在实验室正在开展一项项目，探索使用scCO?作为浸渍和灭菌介质处理骨科假体以预防感染。本研究报告了将抗生素克林霉素（clindamycin）掺入假体聚合物部分（内衬）的研究成果。克林霉素是骨科假体手术中预防感染的推荐抗生素，尤其适用于青霉素过敏患者[31]。研究探讨了压力、温度和减压速率对药物载量和材料性能的影响，并考察了浸渍样品的抗菌活性。该工作还涉及多项可持续发展目标（SDG），包括通过预防术后感染促进良好健康与福祉（SDG 3）、开发可持续加工策略（SDG 9）、无溶剂制造（SDG 12）以及减少溶剂使用和利用CO?应对气候变化（SDG 13）。
**主要关键技术方法**
研究人员使用来自Johnson & Johnson提供的商业膝关节假体UHMWPE内衬，切割成约1 cm × 1 cm、厚度2–4 mm的小块。浸渍实验在自制60 mL高压反应釜中进行，将12–40 mg克林霉素（中性形式）与UHMWPE碎片置于反应器中，在35–55°C和100–200 bar条件下保持3小时，随后以2–20 bar/min的控制速率减压。通过UV-vis光谱法定量药物释放量，计算表观载药量；采用FTIR光谱确认药物浸渍；通过DSC分析聚合物热稳定性；利用SEM观察形貌变化，并结合EDX进行元素分布分析；抗菌活性采用纸片扩散法，以表皮葡萄球菌（*Staphylococcus epidermidis*，CECT 231, ATCC 12228）为模型微生物，比较浸渍样品与标准克林霉素药敏纸片的抑菌圈。
**研究结果**
**2.1 药物载量与释放试验**
通过改变压力、温度和减压速率进行浸渍实验。在2 bar/min慢速减压下，载药量较低（0.13%–0.44%）。图2a显示，在固定减压速率下，载药量随CO?密度增加而增加。减压速率对载药量也有显著影响：在相同温度和压力下，载药量随减压速率增加而增加。最高载药量1.85%在35°C、200 bar和20 bar/min条件下获得，对应最高CO?密度和减压速率。样品厚度（2–4 mm）对表观载药量无显著影响。释放试验显示，克林霉素在PBS介质中释放很快，8分钟内释放约90%，18分钟达到平衡。浸渍效率（实际载药量与初始投入药物量之比）为5%–10%，因药物过量投加；放大时需优化药/聚合物比例，并可增加CO?饱和阶段，以回收未浸渍药物，提高资源效率。
**2.2 超临界浸渍对UHMWPE假体的影响**
FTIR光谱分析显示，浸渍后的假体在1750–650 cm?1范围内出现克林霉素的特征吸收带，证实药物成功进入材料。DSC热分析仅观察到聚合物熔融转变，未见克林霉素熔融峰，表明药物以无定形状态分散在UHMWPE中。经CO?处理后样品的熔融温度与未处理样品几乎无差异，说明浸渍过程中聚合物结晶度未发生明显变化，UHMWPE在CO?处理下保持稳定。SEM图像显示浸渍前后聚合物形貌无明显变化，无发泡现象。EDX分析在浸渍样品内部检测到克林霉素特有的硫（S）和氯（Cl）元素，且S与C的摩尔比接近1:1，符合克林霉素分子化学计量比；元素mapping显示S和Cl均匀分布于样品截面，表明药物在材料内部均匀分散。
**2.3 克林霉素载药UHMWPE假体的抗菌性能**
选用表皮葡萄球菌作为模型微生物，因其是假体和医疗器械相关感染的主要原因之一，具有强粘附能力和快速形成耐药生物膜的能力。抑菌圈实验显示，未处理的假体碎片也形成了2.9 ± 0.1 cm的抑菌圈，这可能与UHMWPE的高度疏水性、交联产生的残留自由基及活性氧物种，以及材料中添加的抗氧化剂（如维生素E）有关。对照实验使用无添加剂的普通UHMWPE圆片，未观察到抑菌圈，证实假体固有添加剂的抗菌贡献。浸渍克林霉素的表观载药量为0.13%和0.36%的样品，抑菌圈分别增至3.5 ± 0.1 cm和4.7 ± 0.1 cm，且抑菌圈大小与载药量呈线性关系（图7d）。尽管浸渍样品中的药物质量远大于标准药敏纸片（30–60倍），但抑菌圈差异不大，这可能是因为药物从UHMWPE内部向外扩散较慢，限制了总传质速率。
**总结与讨论**
研究结果表明，超临界溶液浸渍技术能够成功地将克林霉素载入UHMWPE假体内衬，实现均匀的药物分散，同时保持材料的结构和热稳定性。载药量受CO?密度和减压速率影响，快速减压有助于将药物截留在聚合物网络中。释放试验显示药物释放快速，但可能仅限于材料外部。抗菌实验证实浸渍样品对表皮葡萄球菌具有显著抑制活性。超临界浸渍技术已在其他领域实现工业应用，其技术成熟度使该工艺在大规模实施中极具吸引力，为更绿色的医疗器械制造铺平道路。该研究推动了超临界CO?作为绿色溶剂在骨科感染防控中的应用，符合可持续化学的发展方向。
