物理治疗与多发性硬化症患者残疾状况的改善

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Physiotherapy and Confirmed Disability Improvement in People with Multiple Sclerosis

　　

摘要

背景

经确认的残疾改善（CDI）是多发性硬化症（pwMS）患者疾病修饰治疗（DMT）试验中的一个新出现的结果。物理治疗（PT）可以显著影响步速，从而影响CDI的发生，但在试验分析中很少被纳入。

目的

评估PT暴露与CDI发生之间的关系。

方法

在德国多发性硬化症登记库（2024年9月导出数据）中，接受持续PT超过6个月的pwMS患者与未接受PT的患者进行了配对。CDI通过扩展残疾状态量表（EDSS）的改进等级来定义，该改进在至少3个月后得到确认。对复发事件的累积函数（MCF）进行了估计，以评估与PT相关和独立的CDI发生情况。

结果

在45,949名pwMS患者的记录中，有1,430名患者符合条件；362名接受PT的患者与362名未接受PT的患者进行了匹配。在长达8年的随访中，PT与更高的CDI发生率相关（16.3% vs 11.1%；p=0.040）。亚组分析显示，EDSS评分≥4的pwMS患者（p=0.006）和年龄较大的pwMS患者（p=0.031）的CDI发生率更高。

结论

本研究揭示了pwMS中CDI的决定因素以及PT对CDI发生的影响，特别是对于EDSS评分较高和年龄较大的pwMS患者。

引言

多发性硬化症（MS）的疾病修饰疗法（DMT）变得更为有效。最近批准的几种DMT不仅降低了确诊残疾进展（CDP）的风险，还提高了试验参与者中确诊残疾改善（CDI）的比例。例如，fingolimod（B. A. Cree等人，2021年）、alemtuzumab（Hunter等人，2021年）、natalizumab（Wiendl等人，2021年）、ocrelizumab（Hauser等人，2017年、2020年）和ublituximab（Steinman等人，2022年）在多项针对pwMS的临床试验中都与CDI相关。

报告中的一项常见限制是对物理治疗（PT）作为残疾改善潜在因素的评估不足。目前的残疾评估主要基于活动能力和手部灵巧度，而这些方面可以通过结构化训练得到改善。许多先前的研究表明，PT后步行距离和速度有显著提高（Learmonth等人，2016年）。因此，PT可能会影响MS治疗试验中的残疾改善结果，如CDI。特别是，现有的运动建议支持定期进行有氧和力量训练，并辅以柔韧性和平衡训练，但具体内容、强度、频率和持续时间应根据残疾程度、症状、并发症和当地护理途径进行个性化调整（Learmonth等人，2016年）。

在III期疾病修饰治疗试验的统计模型中很少考虑PT。在报告CDI的III期MS临床试验中，没有描述按同时接受物理治疗分层进行的亚组分析（B. A. Cree等人，2021年；Hauser等人，2017年、2020年；Hunter等人，2021年，第6页；Learmonth等人，2016年；Steinman等人，2022年；Wiendl等人，2021年）。只有SPI2研究在评估MD1003（高剂量生物素）时，预先指定了同时接受PT的亚组分析（B. A. C. Cree等人，2020年）。在大型研究中，随机化可能会解决基线时接受PT的个体在治疗组和安慰剂组之间的分布问题。然而，随机化可能无法解决基线后开始的PT在持续时间和强度上的差异，这可能会影响结果。例如，在一项最终证明可以减少CDP的药物治疗的安慰剂对照试验中，被分配到安慰剂组的参与者更可能经历CDP，因此更有可能接受PT，从而增加CDI的风险。随机化后，可能影响结果的并发事件（如PT）需要使用大多数MS临床试验中不常用的统计方法（国际人用药品技术要求协调理事会，2019年）。

事实上，即使在同一国家的不同地区，MS患者（pwMS）在获得PT方面也面临诸多困难（Fortunato等人，2021年；Campbell等人，2017年）。此外，PT可能会影响最终估计的治疗对残疾的影响。同时进行的物理治疗可能会增强治疗对个别患者残疾程度的影响。总之，PT引起的残疾指标改善可能会显著影响新兴临床试验和现实世界环境中CDI的评估。此外，正确评估物理治疗的效果有助于准确估计DMT对残疾改善的附加影响。

在这里，我们对国家登记库中包含的pwMS患者进行了一项倾向匹配的队列研究，以确定MS患者（pwMS）中CDI的发生情况，并评估PT如何影响这一结果。

章节片段

德国多发性硬化症登记库（GMSR）

这项分析基于GMSR的数据（导出日期：2025年9月2日）。GMSR由德国多发性硬化症协会（Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft [DMSG]，联邦协会）于2001年建立，是一个长期的MS医疗数据存储库。通过德国各地不同医疗部门的参与神经学中心网络，GMSR提供了关于长期疾病进展、社会人口统计因素、治疗和pwMS医疗状况的观察数据。

结果

在初始研究队列的45,949名患者中，共有1,430名患者（平均年龄46.8 ± 11.7岁；70.9%为女性）被纳入分析，其中365名患者在至少两年未接受PT后开始接受PT。排除患者的理由在研究流程图中有所报告（图1）。所有研究队列中的患者中位随访时间为3.2年。

讨论

本研究利用登记库数据来定义接受持续PT的pwMS患者中CDI的发生情况。与未接受PT的患者相比，接受定期PT的pwMS患者中CDI的发生频率显著更高。这些发现强调了在DMT试验和现实世界队列研究中考虑物理治疗暴露的重要性，尤其是在探索残疾改善的研究中。

此外，本研究还评估了pwMS中CDI发生的其他相关方面。

伦理考虑

GMSC登记库获得了维尔茨堡 Julius-Maximilians-大学的伦理委员会的批准（批准日期：2012年6月12日；批准代码142/12）。

参与同意

所有参与者均根据《赫尔辛基宣言》提供了书面知情同意书，同意将其匿名数据用于当前分析。

资助

未注明资助来源。

作者贡献

Kiarra Ning：撰写（原始草稿、审阅和编辑）。Matteo Foschi：撰写（原始草稿、审阅和编辑）。Melanie Peters：概念化、正式分析、方法学、撰写（原始草稿、审阅和编辑）。Christian Cordano：撰写（原始草稿、审阅和编辑）。Alexandra Beaudry-Richard：撰写（原始草稿、审阅和编辑）。Peter Flachenecker：撰写（原始草稿、审阅和编辑）。Alexander Stahmann：概念化、正式分析、方法学、撰写。

CRediT作者贡献声明

Kiarra Ning：撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿。Matteo Foschi：撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿。Melanie Peters：撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿，方法学，正式分析，概念化。Christian Cordano：撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿。Alexandra Beaudry-Richard：撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿。Peter Flachenecker：撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 原始草稿。Alexander

利益冲突声明

作者声明与本研究、作者身份和/或本文的发表没有潜在的利益冲突。

致谢

我们想感谢本研究的患者、他们的家人以及参与数据收集的中心，他们慷慨地贡献了时间和精力。没有他们的贡献，这项工作是不可能完成的。

Kiarra Ning|Matteo Foschi|Melanie Peters|Christian Cordano|Alexandra Beaudry-Richard|Peter Flachenecker|Alexander Stahmann|Valerie J Block|Bruce A C Cree|Ari J Green|David Ellenberger|Ahmed Abdelhak

加州大学旧金山分校（UCSF）神经科，美国加利福尼亚州旧金山