我们感谢作者对我们近期关于神经黑色素（NM）与自由水（FW）成像在早期帕金森病（PD）中比较诊断性能的工作1给予深思熟虑的关注，并感谢其提出关于FW成像的重要方法学考量。我们同意，FW成像的技术实施是其诊断敏感性的关键决定因素，我们欢迎此次机会来阐明我们的方法并逐一回应提出的各点。

配准模板选择

我们承认，基于各向异性分数（FA）的模板可以在FA对比度较高的白质束分析中提供更好的对齐。然而，对于黑质（SN）等皮层下结构，FA对比度天生较低，针对此类区域的最佳配准方法仍存在争议。一项针对皮层下对齐的非线性形变算法的系统比较表明，ANTs对称归一化（SyN）——我们流程中所使用的配准框架——实现了最高的Dice系数，达到了与观察者间手工分割相当的精度2。我们希望澄清，我们的扩散张量成像（DTI）数据并未直接配准至MNI模板。我们采用了基于ANTs的两步配准方法，首先将DTI体积与各被试的原生T1加权图像对齐（重采样为1.5毫米各向同性分辨率），然后将级联变换进行反转，以将SN掩模带回原生DTI空间。SN掩模源自高分辨率7T基ATAG图谱。类似的基于T1的配准策略此前已应用于SN的FW成像，并成功检测到特发性REM睡眠行为障碍3和PD4中的FW升高，支持了该方法的合理性。此外，完全相同的流程同时应用于FW和NM分析。尽管两种模态依赖于不同的生物物理原理并具有不同的技术敏感性，但流程在检测NM差异方面的一致表现表明，配准误差可能不能完全解释FW组间差异的缺失。我们额外指出，在我们的外部验证队列中，尽管使用了相同的配准方法，早期PD患者的关联亚区FW值仍然升高，表明当存在亚区FW差异时，该流程能够检测到。

组间年龄不均衡

我们早期PD组与对照组之间的年龄差异（中位数分别为67岁和70岁）在统计学上显著，但在临床上较为轻微，两组均落在NM信号-年龄轨迹平台期附近的狭窄范围内5。我们同意作者的观察，即年龄和PD以相同方向影响FW，而它们在此年龄范围内对NM信号的影响则有所不同。为应对潜在的混杂因素，我们在基于逻辑回归的ROC分析中纳入了年龄和性别作为协变量，并相应报告了校正后的AUC值；在这些校正分析下，NM指标仍然优于FW。我们的多变量回归分析进一步表明，NM体积在任何亚区中均与年龄无显著关联，而FW值在早期PD队列和合并分析的多个亚区中均表现出年龄依赖性。此外，在我们的独立外部验证队列中，早期PD组与对照组之间年龄无显著差异（中位数分别为67岁和66岁），但NM指标的区分性能仍高于FW。

重复时间（TR）长度

我们谨提请注意，我们研究中的主要队列采用了9225毫秒的TR，远高于作者引用的FW成像推荐阈值6000毫秒以上6。尽管使用了较长的TR，主队列中早期PD组与对照组之间的FW值无显著差异。外部验证队列采用了较短的TR（3100毫秒）和较小的体素尺寸（1×1×2毫米3），反映了常规临床采集参数。尽管这些参数可能降低对细微FW改变的敏感性，但外部队列中观察到的诊断模式与主队列一致。因此，我们认为两个具有不同采集方案队列间研究结果的汇聚是我们研究的优势。尽管如此，我们同意未来系统优化扩散采集参数——包括更长的TR、多壳采样和经调整的体素尺寸——的研究对于进一步表征FW在早期PD中的敏感性将具有重要价值。

FW成像的概念框架

我们同意作者的观点，即SN中的FW尚未确立为PD的独立诊断生物标志物，我们的研究也未将其定位为此类。我们的框架明确为比较性的：我们旨在在严格界定的早期PD队列中，于协调一致的采集和处理条件下对NM与FW成像进行正面评估。NM成像在此特定情境下展现出优越诊断性能这一结论，并非旨在否定FW成像的更广泛用途。在我们的讨论部分，我们承认研究结果仅适用于将早期PD与对照组进行区分这一特定情境，并强调了未来研究在更多临床异质性人群（包括非典型帕金森病7,8）中评估NM和FW成像以确立其在真实世界诊断实践中的转化价值的重要性。

我们感谢作者指出这些关键的技术考量。持续的的方法学优化和在不同临床人群中的验证对于界定NM和FW成像在PD不断演进的诊断框架中的最优角色将是至关重要的。