雌激素通过抑制与神经炎症相关的PV中间神经元过度抑制，缓解慢性疼痛引发的认知功能障碍

《Neurochemistry International》：Estrogen relieved chronic pain-triggered cognitive dysfunction via restraining excessive inhibition in PV interneurons related to neuroinflammation

【字体：大中小】 时间：2026年09月13日 来源：Neurochemistry International 5.5

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　　 •雌激素通过正常化 PV 中间神经元的兴奋性来缓解疼痛引发的认知障碍。•慢性疼痛通过神经炎症诱导 PV 中间神经元过度兴奋，导致认知功能障碍。•PV 中间神经元功能障碍介导了慢性疼痛与认知缺陷之间的关联。Introduction慢性疼痛是一种持续性的疼痛状况。它不仅仅是一种身

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雌激素通过正常化 PV 中间神经元的兴奋性来缓解疼痛引发的认知障碍。
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慢性疼痛通过神经炎症诱导 PV 中间神经元过度兴奋，导致认知功能障碍。
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PV 中间神经元功能障碍介导了慢性疼痛与认知缺陷之间的关联。

Introduction

慢性疼痛是一种持续性的疼痛状况。它不仅仅是一种身体感觉，还会对患者 1, 2 的心理和认知功能产生重大影响。先前的研究表明，慢性疼痛患者通常经历认知功能障碍，表现为记忆力下降、注意力不集中和执行功能受损 3, 4。这可能涉及神经可塑性变化、神经递质失衡和神经炎症反应 [5]。持续疼痛刺激可导致与认知相关的脑区（包括海马和前额叶皮层）发生结构和功能改变，从而损害认知功能 6, 7。然而，其潜在机制仍不清楚。

神经炎症是慢性疼痛引起认知功能障碍的关键环节之一 [8]。慢性疼痛触发免疫系统的激活，随后分泌多种促炎细胞因子，包括白细胞介素 -1β (IL-1β)、白细胞介素 -6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子 -α (TNF-α)。这些细胞因子可通过多种途径渗入中枢神经系统，触发小胶质细胞的激活 [9]。激活后，小胶质细胞不仅分泌一系列额外的炎症介质，还引发自我持续的炎症级联反应 [10]。该级联反应最终损伤神经细胞并破坏突触可塑性，最终导致认知功能受损 [11]。

小清蛋白 (PV) 中间神经元构成了脑内抑制性神经元的一个显著亚型，通过抑制性突触传递调控整体神经元兴奋性 [12]。PV 中间神经元功能障碍已在多种神经精神障碍中被记录，包括阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍和精神分裂症 13, 14, 15。然而，关于 PV 中间神经元是否参与炎症诱导的认知障碍，目前仍未完全清楚。依赖 PV 中间神经元的抑制作用严格调节海马锥体 (PY) 神经元的兴奋性，而这种抑制平衡的破坏会加剧术后学习和记忆缺陷 [16]。

我们的研究发现了一个有趣的现象，经历慢性疼痛的雌性小鼠与雄性小鼠相比并未发展出认知功能障碍。来自临床调查的积累证据也表明，雌激素赋予脑神经元神经保护作用，协调营养、抗炎和抗氧化机制的复杂相互作用，以维持神经元的活力和功能 17, 18。通过与雌激素受体结合，它调节基因表达，抑制炎症相关基因的转录，并减弱炎症细胞因子的产生和分泌 [19]。此外，雌激素可能有助于维持血脑屏障的完整性 [20]。在慢性疼痛条件下，血脑屏障 (BBB) 通透性增加，促进外周促炎细胞因子进入中枢神经系统 [21]。通过调节紧密连接蛋白的表达和分布，雌激素增强了 BBB 功能，阻断炎症介质的渗入，从而减轻神经炎症诱导的脑损伤 22, 23。因此，本研究旨在探讨雌激素在慢性疼痛引起的认知功能障碍中的作用及其可能机制。

Section snippets

动物

8 周龄的雄性或雌性 C57BL/6J 小鼠由东南大学医学院动物实验中心提供并饲养。实验室环境精确控制在 22°C ± 2°C，相对湿度为 60% ± 5%，并保持 12 小时光/暗周期一致。在整个研究期间，小鼠可自由摄取标准实验室饲料和饮用水。所有实验程序均精心设计并严格执行，严格遵守

慢性疼痛导致雄性小鼠出现认知功能障碍，但在雌性小鼠中未出现

为了探究慢性疼痛是否会导致认知功能障碍，我们设计了以下实验的第一部分（图 1A）。在建立 SNI 模型之前，四组小鼠之间的 MWT 无显著差异 (F_{(3, 28)} = 0.08379, P=0.9683, 图 1B)。与假手术组相比，SNI 组的 MWT 表现出显著下降，且这一趋势在雄性和雌性小鼠亚组中均一致观察到 (F_{(3, 28)} = 28.86, P<0.0001, 图 1

讨论

本研究揭示了慢性疼痛诱导的认知功能障碍存在性二态性，以及雌激素的关键作用。SNI 雄性小鼠表现出显著的认知缺陷，伴有海马神经炎症细胞因子升高和小胶质细胞激活。相比之下，雌性小鼠未表现出此类损害，且海马雌激素水平显著高于雄性。同时，慢性疼痛诱导的 PV 中间神经元兴奋性升高可能构成了神经

结论

雌激素通过抑制神经炎症介导的 PV 中间神经元兴奋性升高来缓解慢性疼痛诱导的认知功能障碍。持续神经炎症引发的 PV 中间神经元过度兴奋破坏了海马抑制性突触传递，从而损害慢性疼痛条件下的学习和记忆表现。这些发现揭示了一种关键细胞机制，雌激素通过该机制发挥神经保护效应针对

CRediT 作者贡献声明

Xiaoxiang Tan: 撰写 – 原稿，方法学，调查研究。 Jie Sun: 撰写 – 审阅与编辑，项目管理，资金获取。 yuzhou chen: 撰写 – 原稿，方法学，调查研究。 Hongyu Dai: 项目管理，调查研究。 Yu Gao: 项目管理，调查研究。 Yang Ang: 项目管理，调查研究。 Juan Yao: 监督，软件。 Lili Qiu: 监督，软件。 Jiajia Wang: 监督，软件

伦理声明

本研究按照 ARRIVE (动物研究：体内实验报告) 指南进行。本研究经东南大学实验动物伦理委员会批准。(批准号 20240218021)

伦理要求合规性

所有实验方案均严格按照 ARRIVE 指南 (动物研究：体内实验报告) 和国家研究委员会的《实验动物护理和使用指南》执行。

数据和材料的可用性

本稿包含所有相关数据。本稿中使用的所有材料在保密条件下提供给研究人员。

发表同意

不适用。

利益冲突

作者声明他们没有竞争利益。

利益冲突声明