肠道炎症介导代谢重编程促成自闭症谱系障碍表型：抗α4β7单克隆抗体治疗的血清代谢组学证据

《Scientific Reports》：Gut-selective integrin-targeted therapy improves metabolic pathways in the early immune activation mouse model of autism spectrum disorder as revealed by untargeted metabolomics

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种病因复杂的神经发育障碍，常与胃肠道功能障碍和免疫失调相关。微生物 - 肠 - 脑轴正成为 ASD 发病机制中的关键途径，介导肠道、免疫系统和中枢神经系统（CNS）之间的通讯。我们假设，肠道炎症介导了 ASD 样行为缺陷背后的代谢重编程。因此，在本研究中，我们评估了与 ASD 行为相关的代谢变化，并探究了它们与肠道炎症之间的关系。研究使用了一种由早期生命免疫激活（EIA）诱导的 ASD 小鼠模型，这是一种双打击模型，包括产前（Poly I:C）和产后（LPS）免疫挑战，我们此前在该模型中已描述过肠道炎症。在该模型中，我们证明，通过施用抗α4β7 阻断性单克隆抗体，选择性阻断炎症单核细胞和肠道经历过的淋巴细胞向肠黏膜固有层的归巢，从而抑制肠道炎症，可以挽救 EIA 小鼠中观察到的社交新奇缺陷。在此，我们使用非靶向液相色谱 - 质谱（LC-MS）代谢组学，分析了 EIA 小鼠以及经抗α4β7 单克隆抗体治疗的 EIA 小鼠的血清代谢物。我们的研究结果表明，EIA 模型存在显著的代谢紊乱，特别是在与氧化应激、线粒体功能障碍和核苷酸代谢相关的途径中。值得注意的是，抗α4β7 抗体治疗恢复了几个与肠道炎症相关的代谢改变，尽管它并没有完全逆转嘌呤和嘧啶代谢的变化。这些结果表明，在发育性免疫激活后，肠道炎症显著促成了 ASD 表型，并突显了靶向肠 - 免疫相互作用以调节 ASD 代谢和行为结果的潜力。