CuBr/TBHP催化的SF-4-炔与胺交叉脱氢偶联反应的机理与热力学研究

《Molecular Catalysis》：Mechanistic and thermodynamic studies on the CuBr/TBHP-catalyzed cross-dehydrogenative coupling reaction of SF 4-alkyne with amines

　　

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  通过Cu(I)/Cu(II)循环的自由基介导机理被确定为最有利的一种。
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  单电子转移（SET）过程在C-C键形成步骤中发挥着不可替代的作用。
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  M06-2X泛函能准确再现实验氧化电位。
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  发现还原电位（Ered）与SOMO能级之间存在强线性关系。

引言

四氟硫酰基（-SF₄）基团具有显著的药用价值和独特性质，是一种极具前景的药效团，可作为独特的连接结构，通过单原子线性连接两个亚结构[[1], [2], [3], [4], [5]]。然而，由于合成方法稀缺且反应条件苛刻，将-SF₄基团高效、选择性地引入药物分子仍是一项持久的合成挑战，这阻碍了对-SF₄化合物药用性质的深入探索[[6], [7], [8], [9], [10], [11]]。炔烃中碳-碳三键的存在使其能够参与多种化学反应，例如亲电加成、亲核取代和环加成，因而表现出显著的化学反应活性，并作为有机合成反应中的优良底物，可被轻易地引入药物分子[[12], [13], [14]]。利用炔烃的这些性质，将-SF₄基团与炔烃结合可生成-SF₄-炔烃，它们可作为有效的偶联伴侣。该策略有效解决了将-SF₄基团引入药物分子的难题，克服了传统合成方法带来的局限性。令人鼓舞的是，在CuBr/TBHP催化体系下，-SF₄-炔烃与胺类化合物的脱氢交叉偶联（CDC）反应可高效地将-SF₄基团引入药物分子，从而解决-SF₄化合物药用性质探索滞后的问题，并为含氟药物的进一步开发铺平道路[10,11,[15], [16], [17], [18], [19]]。

过去几十年间，终端炔烃与胺类化合物的铜催化CDC反应领域发展迅速（方案1）[20]。2004年，Li课题组首次报道了终端炔烃与苯胺的铜催化CDC反应，实现了丙炔胺的直接构建，其在药物和天然产物合成中具有潜在应用（方案1a）[21]。自此，这些底物-胺类化合物和终端炔烃的持续演变带来了许多显著成果，并展示了重要的应用潜力和研究价值[[22], [23], [24]]。2016年，Ye课题组开发了一种通过铜催化C(sp)-H与C(sp²)-H键的氧化偶联，用甲酰胺直接对终端炔烃进行酰胺化以生成丙炔酰胺的有效方法，产出了一系列底物适用范围广、官能团耐受性良好的丙炔酰胺化合物（方案1b）[25]。2018年，Chikhalia课题组报道了4-噻唑烷酮与终端炔烃的C-炔基化反应，以良好产率获得了一系列产物（方案1c）[26]。对炔烃进行广泛的底物修饰和官能团转化可获得一系列具有潜在药用价值的产物。2024年，Shibata课题组报道了吡啶-SF₄-炔烃与四氢异喹啉（THIQ）在CuBr/TBHP催化下的CDC反应。这一发现为解决将-SF₄基团引入药物分子这一难题提供了新的见解和方法，展现了显著的应用潜力（方案1d）[11]。

最近，已报道了CuBr/TBHP催化的终端炔烃与THIQ之间CDC反应的四种可能反应路径（方案2）。Shibata课题组提出，在CuBr催化下，TBHP首先转化为t-BuOO·、t-BuO·和H?O。随后，t-BuO·通过氢原子转移（HAT）与t-BuOOH快速反应，生成t-BuOH和t-BuOO·。接着，t-BuOO·对THIQ进行第二次HAT，生成邻接t-BuOOH的稳定碳自由基。此步骤导致形成过氧化物中间体，该中间体可通过C-O键的异裂转化为关键中间体亚胺离子。与此同时，在CuBr存在下，t-BuOO?从炔烃夺取质子，形成铜-炔烃配合物和t-BuOOH。最后，铜-炔烃配合物与亚胺离子反应生成产物，过程中CuBr得到再生（路径a）[11]。Kishor课题组提出，在与t-BuOO·形成稳定的THIQ自由基后，在CuBrOOt-Bu存在下生成THIQ过氧化物中间体，该中间体再与铜(I)炔烃配合物配位，最终生成产物（路径b）[26]。根据Meija课题组的研究，在CuBr催化下TBHP首先转化为t-BuO·和CuBrOH。随后，t-BuO·直接与THIQ发生HAT，生成THIQ自由基和t-BuOH。接着，t-BuOH与CuBrOH反应形成CuBrOt-Bu，随后参与铜(I)炔烃配合物和关键三价铜中间体的形成。最终通过铜-炔烃配合物与三价铜中间体的反应得到产物（路径c）[27]。Ye课题组则提出，终端炔烃与CuBrOH反应形成关键中间体——二价铜-炔烃配合物，并通过Cu介导的单电子转移（SET）步骤生成THIQ阳离子（路径d）[25]。总之，上述广泛的实验和理论研究推动了SF₄-炔烃与THIQ之间CuBr/TBHP催化CDC反应理论机理的研究。

本研究致力于对涉及吡啶-SF₄-炔烃和THIQ的CuBr/TBHP催化CDC反应提供全面的理论分析，利用DFT计算探索其热力学和机理特征。通过分析势能面以及关键中间体和过渡态，阐明了反应机理和决速因素。对四种可能的机理进行了详细的DFT计算，据此确定了最优反应路径。基于该路径，我们将计算结果与实验数据相结合，进一步评估了溶剂化和取代基效应对关键反应步骤的影响。同时，本研究还探讨了包括噻唑烷酮、苄胺、四氢喹啉、β-内酰胺以及哌啶稠合芳香族化合物在内的多种胺类化合物的理论氧化电位（E_red），这反映了胺类化合物在不可或缺的SET过程中得失电子的倾向，直观地表明了不同取代基对各类底物发生SET可能性的影响。本工作代表了对SF₄-炔烃CDC反应的深入机理剖析，为实验研究人员设计可能更高效的胺类化合物提供了指导，并为提高药用相关分子合成的选择性和效率提出了新策略。

章节摘要

计算细节

在热力学研究部分中使用公式(1)计算E_red[28]。其中，G^Ox和G^Red分别表示溶液中氧化态和还原态体系的自由能，单位为kcal/mol；F代表法拉第常数，其数值等于23.06 kcal/mol·V；最后一项4.44 V对应于参考NHE（标准氢电极）半反应（即H?(aq) + e?(g) ? 1/2H₂(g)）的自由能变化；298 K下自由电子的能量为

SF₄-炔烃与THIQ的CuBr/TBHP催化CDC反应机理研究

在机理研究中，我们选择在乙腈溶剂中吡啶-SF₄-炔烃与THIQ的CuBr/TBHP催化CDC反应作为模型反应（方案3a）。

为合理化我们对铜中间体的选择，我们从CuBr出发评估了代表性双核物种及乙腈配位铜物种的热力学可及性（方案3b、3c）[58,59]。双核Cu₂Br₂二聚体相对于单体CuBr是稳定的，但羟基化形成Cu₂Br₂(OH)₂的倾向非常强

结论

在本研究中，我们利用DFT计算对吡啶-SF₄-炔烃与THIQ之间的铜催化CDC反应进行了全面的机理和热力学研究。在机理方面，我们确定了路径d为最可能的反应机理，该机理涉及t-BuO·自由基对THIQ的HAT，随后形成铜-炔烃配合物并最终形成C-C键。在路径d中，过渡态TS2-d的形成是决速步骤，

CRediT作者贡献声明

Mengtong Shi：调研、数据管理。Wenrui Zheng：监督指导、项目管理。Ziwen Guan：可视化。Xueling Huang：形式化分析。

利益冲突声明

作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告工作的客观性。

致谢

感谢上海超级计算中心提供的计算资源。

Mengtong Shi|Wenrui Zheng|Ziwen Guan|Xueling Huang