药理学抑制HDAC1介导的Gria1启动子处组蛋白去乙酰化可促进SPP1表达及小胶质细胞M2极化，从而减轻创伤性脑损伤

《Molecular Immunology》：Pharmacological inhibition of HDAC1-mediated histone delactylation at the Gria1 promoter promotes SPP1 expression and microglial M2 polarization to alleviate traumatic brain injury

　　- 创伤性脑损伤后，小胶质细胞M1极化增加。- HDAC1的药理学抑制促进了小胶质细胞中Gria1的乳酸化修饰。- Gria1介导的SPP1上调促进了小胶质细胞M2极化。## 引言创伤性脑损伤（TBI）是一种由生物力学力量引起的大脑结构和功能紊乱的神经疾病，随后引发一系列炎症和免疫反应级联。小胶质细胞是大脑中的一种单核吞噬细胞，对中枢神经系统（CNS）的发育、稳态和病理过程至关重要（Li和Barres，2018）。作为脑驻留巨噬细胞，小胶质细胞的极化与其功能结果密切相关。一方面，当极化为M1表型时，小胶质细胞释放促炎细胞因子，从而放大神经炎症反应（Hsu等，2023）。另一方面，M2极化的小胶质细胞通过清除细胞碎片、减轻局部炎症和缓解脑损伤来发挥神经保护作用（Hanisch和Kettenmann，2007；Miron等，2013；Zhao等，2022）。因此，阐明小胶质细胞极化的机制对于理解TBI过程和开发治疗策略具有重要意义。组蛋白乳酸化修饰最近被鉴定为一种新型表观遗传修饰，其特征是乳酸基团共价结合于赖氨酸残基上（Zhang等，2019）。乳酸化修饰最近被确认为一种关键的调控机制，参与转录激活、蛋白质功能调节和各种细胞过程（Wan等，2025）。越来越多的证据表明，组蛋白乳酸化修饰在决定神经炎症条件下小胶质细胞表型方面发挥着核心作用（Wan等，2025）。具体来说，氧-葡萄糖剥夺可触发H3K9乳酸化修饰，激活TNF信号通路，驱动M1极化和促炎反应（He等，2024），而环状GMP-AMP合酶缺失则通过升高组蛋白乳酸化修饰促进M2极化（Wang等，2024）。此外，在TBI中，Tufm的乳酸化修饰已被证明可诱导神经元凋亡（Weng等，2025）。TBI中的组蛋白乳酸化修饰可刺激PSMD14上调，进而激活线粒体自噬，从而减轻创伤性脑损伤后神经元的PANoptosis（Xu等，2025）。众所周知，去乳酸化修饰可影响组蛋白乳酸化修饰水平（Du等，2024）。然而，迄今为止，尚无研究探讨去马拉酰化对小胶质细胞极化的影响及其对TBI进展的后续效应。组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）是I类HDAC家族的成员，不仅作为组蛋白去乙酰化酶，还作为组蛋白去乳酸化酶，对基因转录和多种细胞过程产生显著影响（Moreno-Yruela等，2022；Zhao等，2020）。我们此前的研究在TBI小鼠模型中发现，HDAC1表达与NADPH氧化酶4介导的氧化应激呈正相关，且HDAC1敲除可减少TBI诱导的脑损伤（Chen等，2022）。然而，HDAC1调控TBI病理的分子机制仍 largely 不清楚，本研究在此前发现的基础上进一步探讨这些潜在机制。此外，使用HDAC抑制剂草酸羟肟酸（SAHA）治疗可激活同侧损伤皮层组织中的AMPK信号通路，从而减轻大鼠TBI模型的继发性损伤（Lu等，2023）。尽管HDAC1在TBI中的作用已得到初步探索，但去乳酸化修饰在该过程中的调控机制尚未得到充分阐明。为阐明HDAC1介导的去乳酸化修饰在TBI后调控小胶质细胞极化中的作用及分子机制，我们建立了小鼠TBI模型，以考察HDAC1抑制对小胶质细胞极化和组蛋白乳酸化修饰的影响。此外，还采用CUT&Tag和RNA-seq分析探讨下游调控机制。本研究有望加深对小胶质细胞在TBI中作用的理解，并为开发新治疗策略提供理论依据。## 数据收集与细胞培养在本研究中，我们从基因表达综合数据库（GEO, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）获取了GSE104687数据集，该数据集包含55例TBI患者和55例非TBI对照的脑样本。小鼠BV2小胶质细胞（iCell Bioscience, iCell-m011）在补充10%胎牛血清（GIBCO, 10099-141）和1%青霉素-链霉素的双抗含Dulbecco改良鹰培养基（Corning, 10-013-CVRC）中培养。原代小鼠小胶质细胞（iCell Bioscience, MIC-iCell-n010）则## TBI中HDAC1水平升高和小胶质细胞M1极化我们此前的研究表明，抑制HDAC1可减轻TBI后的脑损伤（Chen等，2022），而小胶质细胞极化在脑修复中发挥关键作用（Zhang等，2023）。因此，我们旨在探讨HDAC1在TBI中的神经保护效应是否通过调控小胶质细胞极化介导。为此，我们首先进行生物信息学分析，以确定TBI是否与HDAC1相关的乳酸化修饰有关。结果显示## 讨论TBI是死亡和残疾的主要原因，占全球创伤相关死亡的30-40%（Zhong等，2025）。尽管治疗水平的改善降低了TBI死亡率，但许多幸存者因神经元损伤而出现持续性的神经功能缺损（Pavlovic等，2019）。TBI后复杂的恢复机制仍不完全清楚，关键的分子信号通路尚未得到充分阐明。本研究考察了小胶质细胞在TBI修复中的作用，## 缩写- TBI：创伤性脑损伤- CNS：中枢神经系统- HDAC1：组蛋白去乙酰化酶1- mNSS：改良神经严重程度评分- CUT&Tag：染色质免疫共沉淀- IL-1β：白细胞介素-1β- TNF-α：肿瘤坏死因子-α- SD：标准差- ANOVA：单因素方差分析- SAHA：草酸羟肟酸- GEO：基因表达综合数据库- PBS：磷酸盐缓冲盐水## CRediT作者贡献声明**赵凯军：** 撰写——审阅与编辑，项目管理。**冀同杰：** 调查研究，形式分析，数据整理。**钟春龙：** 撰写——审阅与编辑，指导，方法论。**魏亮：** 撰写——初稿，调查研究，数据整理。**陈一鸣：** 撰写——初稿，调查研究，概念化。## 资助本研究得到国家自然科学基金（82271406）、上海市自然科学基金（22ZR1451200）、上海市浦东新区卫生健康委重点学科群建设项目（PWZxq2022-10）、上海市浦东新区高端医学学科建设新型临床专科项目（2026-PWXZ-07）及上海东方医院重点学科建设项目的资助（2024-DFZD-003S）。## 利益冲突声明作者声明无相关财务或非财务利益需要披露。陈一鸣|魏亮|冀同杰|赵凯军|钟春龙