《Molecular Therapy》：Combination Of Bispecific Antibodies Enable Targeted TNFRSF Agonism and Effective Antitumor Activity
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摘要4-1BB是一种可诱导的共刺激分子，需要受体聚集才能增强抗癌免疫反应。然而，针对4-1BB的单克隆抗体的临床开发受到了全身性激活导致毒性的限制。为了解决这个问题，人们开发了双特异性抗体（bsAbs），以HER2依赖的方式选择性地激活4-1BB。通过使用4-1BB-GFP和报告
摘要
4-1BB是一种可诱导的共刺激分子，需要受体聚集才能增强抗癌免疫反应。然而，针对4-1BB的单克隆抗体的临床开发受到了全身性激活导致毒性的限制。为了解决这个问题，人们开发了双特异性抗体（bsAbs），以HER2依赖的方式选择性地激活4-1BB。通过使用4-1BB-GFP和报告细胞来评估4-1BB的活性，随后评估了初级T细胞的细胞因子产生和肿瘤杀伤能力。在PBMC异种移植和同基因h4-1BB/h4-1BBL转基因（Tg）模型中评估了体内抗肿瘤效果，后者使得能够将全身性炎症反应与urelumab进行比较。结合两种共享4-1BB表位但结合非重叠HER2表位的4-1BB x HER2 bsAbs，显著增强了4-1BB的聚集和信号传导，并与HER2表达水平相关，表现为强烈的T细胞激活和肿瘤生长抑制。在PBMC异种移植模型中，将这种bsAb组合与T细胞激活剂结合使用，增强了抗肿瘤活性并增加了T细胞在肿瘤微环境中的浸润。在同基因Tg模型中，这种组合bsAbs在减轻周围炎症的同时保持了显著的疗效。总体而言，我们建立了一种bsAb组合策略，可以增强由HER2驱动的4-1BB+ T细胞激活，并为针对其他肿瘤坏死因子受体超级家族成员提供了可应用的框架。
Lucie Diby|Pauline Malinge|Valery Moine|Lise Nouveau|Laurence Chatel|Krzysztof Masternak|Limin Shang|Walter Ferlin|Nicolas Fischer|Mark S. Cragg|Mikael Pittet|Vanessa Buatois|Eric Hatterer
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