《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Molecular mechanisms of Polyendocrine Metabolic Ovarian Syndrome and identification of novel druggable targets for drug discovery and repositioning
编辑推荐：
摘要多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）是一种异质性紊乱疾病，主要影响育龄女性。遗传易感性、胰岛素抵抗、雄激素过量、炎症、线粒体功能障碍以及肠道微生物组成的变化是PMOS预后的重要影响因素。已发现多种遗传变异（包括突变、多态性和基因调控变异）可使个体易感于PMOS。涉及代谢、
摘要
多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）是一种异质性紊乱疾病，主要影响育龄女性。遗传易感性、胰岛素抵抗、雄激素过量、炎症、线粒体功能障碍以及肠道微生物组成的变化是PMOS预后的重要影响因素。已发现多种遗传变异（包括突变、多态性和基因调控变异）可使个体易感于PMOS。涉及代谢、激素和炎症通路的复杂网络在疾病进展中起着重要作用。为识别关键基因域，我们采用了一种基于网络的聚类分析方法，结果显示胰岛素信号传导、线粒体功能和类固醇合成可能在疾病进展中起关键作用。许多信号通路和靶点在开发PMOS新型疗法时被忽视，其中也蕴含着药物重定位的潜在机会。在本综述中，据我们所知，我们重点介绍了可用于开发PMOS新型疗法的分子通路、靶点和分子。本综述还为PMOS的发病机制提供了新的见解，可能有助于更有效地管理该疾病。
引言
PMOS主要影响育龄女性。多种因素促成了该疾病的发生和进展，主要因素包括激素失衡、胰岛素抵抗和遗传因素[1]。具有遗传易感性的个体更容易受到环境因素和生活方式选择的有害影响[1]。大多数患有PMOS的女性会出现无排卵周期、月经不规律或出血过多、痤疮、多毛症和不孕等症状[1]。全球范围内用于诊断PMOS的标准和标准存在差异。PMOS的诊断依赖于识别症状组合，因为没有单一的决定性检测手段。第一套标准化PCOS诊断标准是国家卫生研究院（NIH）指南（1990年）[2]。根据NIH标准，PMOS的诊断需要在排除其他病因后同时具备高雄激素血症和排卵功能障碍。鹿特丹标准（2003年）识别了PMOS的四种表型：A型，以多囊卵巢、排卵功能障碍和高雄激素血症为特征；B型，以排卵功能障碍和高雄激素血症为特征；C型，以多囊卵巢和高雄激素血症为特征；D型，以多囊卵巢和排卵功能障碍为特征[1]。诊断需要排除其他病因后满足以下三项中的两项：临床或生化高雄激素血症表现（如多毛症或雄激素升高）、排卵功能障碍（月经不规律或闭经）、超声检查显示多囊卵巢形态[2]。雄激素过多学会（AES）2006年标准与NIH指南类似，要求高雄激素血症加上卵巢功能障碍或多囊卵巢方可诊断[2]。
PMOS是一种异质性紊乱疾病，标准诊断标准在纳入表型异质性方面存在不足。因此，建议将标准诊断标准与其他表型异质性衡量指标相结合。最近的研究发现PCOS有两种不同的亚型："生殖型"组（21%-23%），其性激素结合球蛋白（SHBG）和促黄体生成素（LH）水平较高，胰岛素和体重指数（BMI）水平相对较低；"代谢型"组（37%-39%），其胰岛素、葡萄糖和BMI水平较高，SHBG和LH水平较低[3]。种族和血统也影响着诊断和疾病进展。南亚女性PMOS发病较早，尽管BMI较低，但与白人女性相比，其胰岛素抵抗水平更高[4]。东亚PMOS女性即使表现出高度高雄激素血症，与白人女性相比，其多毛症表现也较轻[5]。中东、非裔美国和西班牙裔PMOS女性与欧洲女性相比，胰岛素抵抗和肥胖程度更高[6]。鉴于这种异质性，PMOS的诊断和治疗应根据处方标准、疾病表型、BMI和种族的组合进行个性化调整。联合口服避孕药（COCPs）是管理PMOS的首选治疗方案[7]。对于不孕症，使用氯米芬柠檬酸或来曲唑等促排卵药物[1,7]。对于伴有胰岛素抵抗或肥胖等代谢障碍的患者，使用二甲双胍、利拉鲁肽（超说明书用药）或奥利司他（超说明书用药）等胰岛素增敏剂。抗雄激素药物用于治疗高雄激素血症的症状；但应避免长期使用，因为其可能带来严重的毒性风险[7]。
PMOS是一种终身性疾病，目前尚无可通过药物彻底治愈的方法。COCPs可以正常化月经周期并抑制高雄激素表现；但它们仅能控制症状，不能改变疾病的潜在病理机制。此外，COCPs可能加重胰岛素抵抗和改善不良的脂质谱，导致某些女性体重增加。其使用还与静脉血栓栓塞风险增加有关，尤其是在肥胖或代谢障碍的患者中。因此，越来越需要识别能够靶向PMOS发病机制中主要蛋白质的药物。基于同样的原因，我们在本综述中讨论了导致PMOS进展的基因和蛋白质。这些基因和蛋白质被分为三大主要域：雄激素、炎症和胰岛素信号传导。在每个域中，我们讨论了生物学通路以及作为PMOS风险因素的基因的遗传和表观遗传变异。此外，我们还提供了关于能够校正致病蛋白质和基因功能的潜在靶点和新型药物的见解。最后，我们还创建了PMOS相关基因的网络图谱。从该网络中，我们识别并报告了可用于识别PMOS新型治疗药物的主要枢纽蛋白。
章节摘要
PCOS病理生理学概述
PMOS是一种复杂的代谢和生殖紊乱疾病，最早由Irving F. Stein和Michael L. Leventhal于20世纪30年代中期描述。瘦型和肥胖型PMOS女性在代谢、体重和激素相关生化参数方面表现出不同的临床特征。神经内分泌介导的发病机制可能是瘦型PMOS疾病进展的主要机制。这是因为与肥胖型PMOS女性相比，瘦型PMOS女性的LH/FSH比值升高[8,9]。升高的LH/FSH
神经内分泌介导的高雄激素血症
KNDy神经元共表达刺激性神经肽kisspeptin（KISS1）和神经激肽B（TAC3），以及抑制性神经肽强啡肽（PDYN）。KNDy神经元还表达雄激素受体（AR），AR的激活会增加兴奋性神经肽的基因表达，同时减少强啡肽的基因表达[32]。兴奋性神经肽比例的变化导致高频GnRH脉冲频率（图2）。选择性神经激肽3受体（NK3）
胰岛素抵抗介导的高雄激素血症
胰岛素抵抗和高胰岛素血症已被证实是驱动PMOS女性雄激素过量表型的重要因素[67]。研究表明，胰岛素可以增加颗粒细胞的CYP17A1基因表达[14]。LY294002是一种PI3激酶抑制剂，能够完全阻断胰岛素刺激的CYP17A1活性，表明胰岛素对CYP17A1的作用是通过PI3K/AKT通路介导的[67]。此外，胰岛素可以激活ACTH刺激下的肾上腺雄激素合成
PMOS中炎症介导的高雄激素血症
慢性低度炎症在PMOS的进展中起着关键作用，通过增强雄激素合成和加重胰岛素抵抗发挥作用[111]。胰岛素抵抗促使巨噬细胞从抗炎的M2状态向促炎的M1状态转变，导致释放IL-1、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子[112]。多项研究发现TNF-α和IL-6可以诱导胰岛素抵抗[112]。这些细胞因子激活丝氨酸激酶如JNK
PMOS中的肠道菌群失调——一个未被充分探索的关联
最新证据表明肠道微生物组是PMOS发病机制的关键驱动因素之一，影响全身性炎症和胰岛素抵抗[140]。许多研究表明，PMOS女性的肠道微生物多样性低于BMI匹配的对照组。高雄激素血症降低了PMOS大鼠微生物组的β多样性[141]。此外，有益菌群如乳杆菌、双歧杆菌、粪杆菌和罗斯氏菌减少。此外，还有
PMOS中氧化应激的原因
代谢和内分泌因素是活性氧（ROS）形成的起始因素，超过抗氧化防御系统的自然能力，导致卵巢组织氧化应激。多项临床和临床前研究已证实，PCOS女性的氧化应激水平显著高于正常对照组（图4）。丙二醛（MDA）是氧化应激的生物标志物，在PCOS患者中通常比健康人高40%-50%
网络聚类分析用于域识别
PMOS疾病进展涉及多个生物学通路和基因。因此，必须采用组合药物方案，每种药物至少针对一个主要域，才能有效抑制疾病进展。因此，为了识别主要域，我们对PMOS相关基因进行了基于网络的分析。我们分别从DISGENET v26.2（C0032460）、Malacards v6.1（PLY011）和Open Targets Platform v26.06（MONDO_0008487）数据库中收集基因数据。基因数据
结论
PMOS仍然是一种受遗传、高雄激素血症、胰岛素抵抗、代谢问题、慢性低度炎症和环境因素影响的复杂疾病。尽管在理解其分子机制方面取得了进展，但在将知识转化为新疗法方面仍存在显著的研究差距。此外，临床前研究往往忽视了潜在的靶点和药物重定位机会。系统生物学、计算方法的进展
CRediT作者贡献声明
Akshaya Suresh：撰写——初稿、数据整理、构思。Janusha Jayaprakasan：撰写——初稿、数据整理、构思。Raghul Venkatesan：撰写——初稿、软件、数据整理。Choudary Soujanya：撰写——初稿、验证、形式化分析。Divakar Selvaraj：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、软件、项目管理、数据整理、构思。
生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的使用声明
作者使用ChatGPT和Gemini AI进行语言和语法修正。所生成的文本已由通讯作者阅读并批准。
利益冲突声明
作者声明，不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本文所述工作的客观性。
Akshaya Suresh|Janusha Jayaprakasan|Raghul Venkatesan|Choudary Soujanya|Divakar Selvaraj
印度喀拉拉邦帕拉克卡德 Prime药学院 药学实践系
