《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Increased levels of long-chain acylcarnitines and polyunsaturated fatty acids in girls with premature adrenarche: an exploratory longitudinal metabolomics study
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早熟肾上腺功能初现（PA）与加速生长、体脂增加及生命早期即可追溯的胰岛素敏感性降低相关，然而这些代谢特征的潜在机制尚不清楚。本研究探讨了PA是否与独特的循环代谢物特征相关联。采用非靶向代谢组学方法分析了来自社区队列的禁食血清样本。将16名7岁PA女童与27名同
早熟肾上腺功能初现（PA）与加速生长、体脂增加及生命早期即可追溯的胰岛素敏感性降低相关，然而这些代谢特征的潜在机制尚不清楚。本研究探讨了PA是否与独特的循环代谢物特征相关联。采用非靶向代谢组学方法分析了来自社区队列的禁食血清样本。将16名7岁PA女童与27名同龄且处于肾上腺功能初现前期的对照组女童进行“年龄匹配”比较，并在对照组女童于9岁发生肾上腺功能初现时再次进行比较即“事件匹配”比较。各组在身体成分、膳食摄入及包括胰岛素和血脂在内的标准生物标志物方面具有可比性。PA与年龄匹配和事件匹配比较中分别有93种和128种代谢物特征的显著差异相关。有23种已鉴定的代谢物在两次比较中均持续改变，其中PA女童中22种升高、1种降低。升高的代谢物包括长链酰基肉碱、多不饱和脂肪酸和硫酸化类固醇衍生物，而微生物来源的对甲酚硫酸盐则降低。在PA女童中，酰基肉碱与瘦素和甘油三酯呈负相关，而多不饱和脂肪酸与出生体型和体脂百分比呈负相关，并与瘦体重、肿瘤坏死因子α以及蛋白质、脂肪和钠的膳食摄入量呈正相关。PA与超越雄激素过量的代谢改变相关，这引发了关于脂肪酸氧化和肠道微生物衍生代谢的假说。尽管这些发现为PA的病理生理学提供了见解，并可能为未来关于长期结局相关生物标志物的研究提供信息，但仍需在更大规模的研究中进行验证。
论文解读：《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》
一、研究背景与目的
早熟肾上腺功能初现（PA）是指女孩在8岁前、男孩在9岁前因肾上腺雄激素分泌过早增加而出现阴毛、腋毛、痤疮等雄激素化体征。PA与儿童期中心性肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症密切相关，且这些代谢异常可能持续至成年早期。然而，调控肾上腺网状带（ZR）发育及其相关类固醇合成酶基因表达的机制尚未完全阐明。既往研究虽已描述PA的部分代谢特征，但缺乏详细的对比研究来全面定义PA与正常肾上腺功能初现之间的代谢差异。为此，研究人员利用芬兰体力活动与营养儿童（PANIC）研究的纵向非靶向液相色谱-质谱（LC-MS）代谢组学数据，旨在表征青春期前PA女童相较于对照组女童在相同年龄及发生肾上腺功能初现时的代谢差异，从而揭示PA相关的系统性代谢变化。
二、研究方法
本研究从芬兰PANIC研究中选取16名PA女童和27名年龄匹配的健康对照女童。所有血液样本均在禁食12小时后清晨采集，血清保存于-80°C直至分析。研究人员采用非靶向LC-MS代谢组学技术，结合反相色谱和亲水相互作用色谱（HILIC）以及电喷雾电离正负模式，以最大化代谢物覆盖范围。数据处理包括峰提取、对齐、漂移校正和缺失值插补。化合物鉴定遵循代谢组学标准倡议的四级注释方案，通过与内部库及公共数据库比对进行确认。统计分析采用线性混合效应模型（LMM）评估PA对血清代谢物水平的影响，并以偏最小二乘判别分析（PLS-DA）区分时间点和组别间的代谢物谱差异。
三、研究结果
3.1 PA与对照组女童的特征
两组在出生数据、人体测量学指标、基础生化指标、膳食营养素摄入等方面基本可比。唯PA女童从出生至2岁的身长增长更快，且血清类固醇浓度（如17α-羟基孕烯醇酮（17OHP5）、脱氢表雄酮（DHEA）、DHEA硫酸酯（DHEAS）、雄烯二酮（A4）、睾酮（T）和雌酮（E1））显著高于对照组。
3.2 代谢组学分析
3.2.1 PLS-DA检验组间整体差异
全局PLS-DA分析显示，PA组与对照组之间存在可辨别的组间分离，同时存在随时间的纵向分离。在年龄匹配比较中，基线时PA与对照组即呈现清晰分离；在事件匹配比较中，分离程度减弱但仍明显，表明PA存在特异性的代谢改变而非正常的发育进程。
3.2.2 线性混合模型分析寻找组间显著差异的血清代谢物
通过LMM分析，在年龄匹配比较中发现93种分子特征显著改变（PA组74种升高、19种降低），其中55种代谢物被鉴定。在事件匹配比较中发现128种分子特征显著改变（PA组95种升高、33种降低），其中41种代谢物被鉴定。两次比较共有的23种代谢物中，22种在PA组升高，仅1种降低。这些共有代谢物涵盖嘌呤代谢物（黄嘌呤）、微生物来源代谢物（对甲酚硫酸盐）以及21种脂质，包括10种酰基肉碱（AC）、2种脂肪酸、1种脂肪酰胺和8种类固醇代谢物。所有类固醇代谢物在PA女童中均升高，且在年龄匹配比较中的效应值更高。
3.2.3 23种重叠代谢物与临床及生化因素的探索性相关分析
相关性分析显示，在PA女童中，酰基肉碱与瘦素和甘油三酯呈负相关模式；多不饱和脂肪酸（PUFA）与出生体型和体脂百分比呈负相关，与瘦体重、肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及蛋白质、脂肪和钠的膳食摄入量呈正相关；对甲酚硫酸盐与碳水化合物和蔗糖摄入量呈负相关。此外，靶向检测的类固醇浓度与非靶向方法鉴定的类固醇代谢物之间呈现强正相关。
四、讨论与结论
本研究发现PA女童血清中存在23种持续改变的代谢物，主要集中在脂质超类，包括中长链酰基肉碱、长链多不饱和脂肪酸和硫酸化类固醇代谢物，而微生物来源的对甲酚硫酸盐水平降低。这些发现提示PA可能与脂肪酸代谢以及线粒体和/或过氧化物酶体β-氧化的改变有关。升高的酰基肉碱可能反映脂肪酸氧化失调和线粒体功能异常，或与胰岛素抵抗相关。多不饱和脂肪酸的升高可能参与炎症调节，并与类固醇生成途径存在交互作用。对甲酚硫酸盐的降低可能源于肠道微生物代谢差异或肝脏硫酸化竞争抑制。
研究结论：PA与超越雄激素过量的独特代谢改变相关，特别是在脂质和类固醇代谢方面。血清中长链酰基肉碱、多不饱和脂肪酸和硫酸化类固醇水平升高，以及对甲酚硫酸盐水平降低，表明PA涉及脂肪酸代谢、类固醇代谢和肠道微生物衍生通路的系统性变化。这些观察到的代谢物模式产生了相关假说，但现有观察性数据尚不能确立这些机制，需要在更大规模和独立队列中进行验证。
