综述：黄烷醇类化合物作为卵巢癌治疗中有前景的天然疗法：全面综述

《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Flavonoids as promising natural therapeutics in ovarian cancer treatment: A comprehensive review

　　

摘要 卵巢癌（OC）仍然是女性中最致命的恶性肿瘤之一，原因是其诊断多为晚期且治疗选择有限。发现新颖有效的治疗方法对于改善患者预后至关重要。黄酮类化合物是一类广泛存在于水果、蔬菜和药用植物中的多酚类化合物的多样化群体，因其抗癌特性而受到广泛关注，包括其在卵巢癌治疗中的潜在作用。本综述全面探讨了黄酮类化合物在卵巢癌中发挥抗癌作用的分子机制，强调了它们调节细胞增殖、凋亡、侵袭和转移相关关键信号通路的能力。黄酮类化合物通过抗氧化活性、抑制血管生成以及调节抑癌基因和生长因子发挥作用。此外，它们与PI3K/Akt/mTOR、MAPK和NF-κB等细胞信号分子相互作用，影响细胞存活和死亡。值得注意的是，黄酮类化合物还能增强化疗药物的细胞毒性，使其成为卵巢癌治疗中有价值的辅助药物。本综述进一步讨论了黄酮类化合物作为卵巢癌治疗药物在药代动力学、生物利用度以及临床应用方面面临的潜在挑战。研究结果表明，由于黄酮类化合物具有多方面的作用机制和相对较低的毒性，它们有望成为卵巢癌治疗的辅助或替代疗法。未来的临床试验对于验证其在人类卵巢癌患者中的疗效和安全性至关重要。

引言 卵巢癌（OC）作为女性癌症的主要致死原因，其诊断往往发生在晚期，因为目前的检测方法无法足够早期地发现该疾病。数据显示，卵巢癌是全球人口中第五大致命癌症，因为大多数患者在疾病已从卵巢发生转移时才获得诊断[1]、[2]、[3]、[4]。通过手术和化疗等医疗进步手段的治疗并未减少卵巢癌的频繁复发，也未能消除患者对标准治疗方法的反应。由于传统医学方法显示出不足的治疗效果，必须开发多种补充治疗方法以最大化现有治疗效果并提高患者反应率[5]。

近年来，天然产物作为癌症治疗的潜在治疗剂受到了越来越多的关注[6]、[7]、[8]。被称为黄酮类化合物的多酚类化合物的抗癌特性近期因其对抗癌症的潜在用途而获得了科学界的认可[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。黄酮类化合物在自然界中广泛分布于水果、蔬菜、草药以及茶和葡萄酒等饮品中。这些化合物展示了多种生物学功能，包括抗氧化反应、抗炎特性、抗病毒效果和抗癌能力，这为癌症治疗应用创造了理想条件[15]、[16]、[17]、[18]。黄酮类化合物不同的抗癌机制包括阻断癌细胞复制同时触发凋亡（程序性细胞死亡）、控制癌症转移（癌症扩散）以及调节控制细胞存活和死亡的信号机制[19]、[20]、[21]。

研究表明，黄酮类化合物通过靶向此类癌症的多个分子通路来抑制卵巢癌细胞的生长。PI3K/Akt/mTOR通路与MAPK通路和NF-κB通路代表了卵巢癌治疗中黄酮类化合物的关键靶点，因为它们在细胞存活、增殖和迁移过程中发挥着关键作用[22]、[23]、[24]、[25]、[26]。研究发现，黄酮类化合物通过调节这些分子通路来阻止癌细胞生长并阻止肿瘤疾病的进展。黄酮类化合物在癌细胞中的直接抗癌活性与其增强典型化疗药物毒性效应的能力相结合，使其在联合使用时成为有效的治疗成分[27]、[28]、[29]、[30]。黄酮类化合物协同改善化疗治疗效果的能力具有重大意义，因为卵巢癌通常会对标准化疗产生耐药性[31]、[32]、[33]、[34]。黄酮类化合物的抗癌特性包括广泛的活性谱，其中包括阻断血管生成过程和调控肿瘤微环境因素。黄酮类化合物调控肿瘤环境，使其能够影响恶性细胞、基质细胞、免疫细胞以及帮助癌症扩散的内皮细胞。黄酮类化合物的另一作用在于其作为抗氧化剂通过ROS中和发挥的能力，这种活性主要对正常非恶性细胞具有保护作用，并且可能限制导致肿瘤发生的DNA损伤；这种抗氧化作用在机制上与同一种黄酮类化合物选择性杀死已建立的癌细胞所产生的促氧化、ROS生成活性截然不同，不应将两者混为一谈，本综述后文将对此进行详细说明。

研究重点集中于槲皮素、山奈酚、染料木素和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）作为卵巢癌的活性抑制剂。在临床前研究中测试的几种化合物展示了重要的生物学功能，包括阻断癌细胞复制、触发程序性细胞死亡以及阻止晚期卵巢癌细胞的运动。对槲皮素研究的深入检查显示，该化合物在卵巢癌细胞中触发G1期细胞周期阻滞和凋亡，而山奈酚则展示了阻断细胞迁移和抑制MMPs蛋白表达的能力，后者会促进癌细胞的侵袭。绿茶中的主要儿茶素EGCG对卵巢癌生长表现出有效的抑制作用，并增强肿瘤对化疗药物的敏感性，从而确立了其在联合治疗中的潜在临床应用[35]、[36]、[37]。

槲皮素、山奈酚、EGCG和染料木素被选为主要示例黄酮类化合物，因为它们代表了在卵巢癌中研究最广泛的化学上不同的黄酮类化合物亚类，即黄酮醇类（槲皮素、山奈酚）、黄烷-3-醇类（EGCG）和异黄酮类（染料木素）。这四种化合物在卵巢癌模型中具有最丰富的机制和临床前证据，具有明确表征的药代动力学和毒理学特征，并且以标准化的药典级形式可用，适合转化开发。其他膳食黄酮类化合物，包括芹菜素、木犀草素、柚皮素、橙皮苷和新近描述的普林宁，在存在与卵巢癌相关数据的情况下均有讨论；然而，这四种主要化合物被优先考虑，以保持机制焦点并允许跨研究进行有意义的比较。

近期研究继续扩展抗癌黄酮类化合物及其分子靶点的范围；例如，普林宁（柚皮苷-7-O-葡萄糖苷）已成为一种有前途的药物，可在多种肿瘤类型中调节凋亡、氧化和增殖信号[38]。然而，必须强调的是，本综述总结的几个信号机制——特别是涉及PI3K/Akt/mTOR、MAPK、NF-κB和Wnt/β-catenin级联的机制——主要是在非卵巢恶性肿瘤（例如乳腺、结直肠和肝脏模型）中经过验证，随后被外推至卵巢癌。当存在直接的卵巢癌特异性确认时，例如在SKOV3、A2780和OVCAR-3细胞系中关于槲皮素和EGCG的研究，这在相关部分中已予以注明；否则，此类证据被视为在机制上合理但尚非卵巢癌特异性的，并在整个综述中谨慎对待。

同样重要的是，明确说明本综述如何超越已经报道了以下内容的化合物特异性研究：黄酮类化合物在卵巢癌细胞中通过ROS介导的凋亡、细胞周期阻滞和侵袭变化发挥作用，槲皮素介导的卵巢癌PI3K/Akt调节和转移相关信号，以及柚皮素介导的卵巢癌增殖抑制和PI3K相关信号。这些研究各自确立了一个单一化合物、单一通路的机制发现。本综述的贡献是综合性的而非重复性的：它（i）明确区分了卵巢癌已验证的发现与从非卵巢肿瘤模型外推的机制（表1）；（ii）首次在此背景下量化了体外活性浓度与口服或静脉人类给药后实际可达到的血浆浓度之间的差距（见生物利用度部分和表2），这是单一化合物机制论文未涉及的问题；（iii）综合了仍处于临床前阶段的将黄酮类化合物与PARP抑制剂和抗血管生成药物联合使用的依据和注意事项；（iv）绘制了当前临床试验格局以及安全性和药物相互作用特征，包括细胞色素P450和转运体介导的相互作用；（v）提出了生物标志物引导的个体化选择框架。没有单一的先前出版物，包括上述引用的那些，专门为卵巢癌综合了这五个要素；这种综合分析，连同对矛盾和无效发现的明确承认，使得本综述具有独特价值。

黄酮类化合物在卵巢癌临床治疗中的临床前调查结果转化进展甚微。将黄酮类化合物作为治疗药物使用的主要障碍来自其在体内循环水平不足。快速代谢和吸收不良的黄酮类化合物在身体将其从胃肠道排出之前无法达到最大治疗效果。正在开发不同的方法来提高黄酮类化合物的生物利用度，包括纳米颗粒、脂质体、固体脂质纳米颗粒以及其他治疗递送系统。这些包装方法能够提高黄酮类化合物的稳定性和溶解度，从而增强组织递送效果。

关于黄酮类化合物治疗剂量的科学研究仍然不足，因为大多数研究仅在试管和动物上进行，而非在人类受试者中进行。正在进行的科学研究需要探索人体试验的最佳给药方法，并评估使用黄酮类化合物作为医学治疗的安全性和有效性。应彻底检查黄酮类化合物与其他药物及化疗药物之间的药物相互作用，以确定安全的协同治疗方案，避免产生有害副作用[35]、[36]、[37]。

本综述旨在通过系统评估黄酮类化合物对卵巢癌的遗传作用、治疗效果和生物可及性问题，确定其癌症治疗特性。该研究将考察黄酮类化合物的临床应用方法，包括提高生物利用度的方法及其与化疗联合效应的测试。

图1中显示的数值是半定量、作者推导的综合评分（按0–10缩放），仅旨在可视化所引用的主要文献中报告的证据相对权重。它们不是合并的实验测量值、IC50值或归一化效力值。每个评分反映了对给定黄酮类化合物-靶点对在所引用参考文献中报告的效果的方向、一致性和频率的定性综合，而非荟萃分析估计值，且未进行统计学合并。由于基础研究在细胞系、剂量范围、暴露时间、检测格式和终点方面存在很大差异，这些图表不应被解释为黄酮类化合物效力的直接头对头定量比较；它们是启发式摘要，这一局限性已明确承认。出于避免过度解释和减少与正文冗余的相同原因，八个近乎相同的各部分摘要表已合并为两个综合表（一个映射分子机制和通路靶向，另一个涉及生物利用度和临床转化），以使表格材料起到补充而非重复叙述性表1的作用。

部分摘录

**黄酮类化合物作为卵巢癌治疗中有前途的天然治疗药物**
植物中含有丰富的被称为黄酮类化合物的多酚类化合物，这些化合物因其展现出多种生物学特性，特别是在癌症治疗方面，而受到科学界的广泛关注。这些化合物的广泛存在见于水果和蔬菜以及茶、葡萄酒和草药物质中，因为它们展示了抗氧化和抗炎和抗癌活性。这些药物的治疗特性在卵巢癌治疗中变得尤为重要。

**卵巢癌作为有前途的天然治疗靶点**
全球女性面临卵巢癌（OC）作为癌症致死的主要原因。在诊断时，大多数女性已经患有转移性疾病，这增加了治愈性治疗的难度。本综述强调了需要新颖和增强的治疗选择的至关重要性，因为卵巢癌产生很高的死亡率。手术和化疗仍然保持着卵巢癌主要治疗手段的地位，但两种方法都面临各种挑战。

**黄酮类化合物的抗癌特性作为卵巢癌治疗中有前途的天然治疗药物**
卵巢癌（OC）的诊断在女性中是女性生殖系统癌症的一种主要侵袭形式，因为女性在早期阶段没有症状，而检测通常发生在后期阶段。目前的医疗保健方法主要使用化疗和手术，但这两种治疗都难以对抗复发病例和药物耐药水平。从这种必要性出发，人们开始寻找可以超越这些局限性的替代或补充癌症治疗方法。

**信号通路作为卵巢癌治疗中有前途的天然治疗药物**
卵巢癌表现出强烈的行为和频繁的复发模式，使得患者治疗极难成功实现。卵巢癌表现出复杂特征，因为各种信号通路发生紊乱，这些通路控制着生长和存活以及运动和程序性细胞死亡等基本细胞过程。化疗耐药代表有效治疗的关键障碍，因为这些特定通路在其中发挥重要作用。

**化疗作为卵巢癌治疗中有前途的天然治疗药物**
卵巢癌（OC）仍然是最具侵袭性的癌症之一，死亡率很高，主要原因是晚期诊断和化疗耐药性的发展。

标准化疗通常涉及铂类药物（如顺铂或卡铂）和紫杉类药物（如紫杉醇），一直是卵巢癌治疗的基石。虽然这些疗法初期有效，但许多患者随着时间推移会产生耐药性，导致复发和预后不良。本文探讨了生物利用度作为卵巢癌治疗中极具前景的天然治疗策略。

女性因卵巢癌（OC）死亡率较高，原因在于其往往在晚期才被检出，加上对治疗的耐药性，使其成为女性中最致命的癌症之一。化疗期间药物生物利用度低，导致治疗失败，因为足量的药物无法到达肿瘤细胞。药物的生物利用度描述了化合物从循环系统进入体循环，然后到达治疗靶位点的程度，这决定了其成功治疗的可能性。

在女性癌症中，卵巢癌是最具侵袭性和致死性的一种，因为女性往往在晚期才被发现，且复发概率很高。系统性的卵巢癌治疗方法，包括手术和化疗，面临着耐药性发展、严重副作用以及缺乏靶向治疗系统的挑战。目前迫切需要发现天然疗法，包括植物化合物，因为这些物质显示出潜力。

当前证据的局限性与矛盾发现：一个全面的评估必须承认，相关文献并非一致看好。多项研究报告称黄酮类化合物在卵巢癌模型中的作用微弱、不一致或无效，流行病学数据也结果不一：部分前瞻性队列研究发现较高的膳食黄酮类化合物摄入量与卵巢癌风险降低相关，而其他研究则报告无显著关联。报告的效力在不同细胞系之间差异很大，且通常在较高浓度下才能观察到。

黄酮类化合物在卵巢癌中的临床试验：临床转化仍处于早期阶段，以下总结旨在保持完整性和平衡性。迄今为止，尚无已完成且样本量充足的随机对照试验证明任何黄酮类化合物在卵巢癌中具有生存获益。现有的人类证据主要来自早期阶段研究，通常涉及混合或其他肿瘤类型：大豆异黄酮和异黄酮制剂已在I期和II期肿瘤学研究中进行了评估；EGCG和绿茶多酚也进行了相关研究。

安全性、药物相互作用及个性化治疗策略：虽然膳食中的黄酮类化合物通常被认为耐受性良好，但大剂量补充并非没有风险，需要明确考量。报告的顾虑包括胃肠道不耐受，以及在超生理剂量下产生的氧化应激和潜在的基因毒性效应，此外在早期试验中观察到高剂量静脉注射槲皮素的肾毒性。临床重要的药代动力学相互作用源于黄酮类化合物对细胞色素P450酶的调节。

讨论：水果、蔬菜和草药中含有被称为黄酮类化合物的多酚类化合物，它们作为卵巢癌治疗的前景良好的天然治疗剂。科学家们发现黄酮类化合物凭借其广泛的生物活性适合增强标准癌症治疗方案，因为它们显示出抗氧化作用、抗炎特性以及潜在的抗癌能力。卵巢癌显著受益于黄酮类化合物介导的PI3K/Akt/mTOR通路调节。

结论：黄酮类化合物是一类极具前景的天然化合物，在卵巢癌治疗中具有巨大潜力。它们能够靶向癌症进展的多个关键机制，包括细胞增殖、细胞凋亡、转移和血管生成，这使它们成为传统化疗的宝贵辅助手段。通过调节PI3K/Akt/mTOR、MAPK和NF-κB等关键信号通路，黄酮类化合物可以增强卵巢癌细胞对化疗的敏感性，并帮助改善治疗效果。

作者贡献：YC、XT、YZ、DZ、SM进行了形式分析并撰写了原稿。MD和NK进行了数据分析。PT、KR、SW、YF参与了研究的构思和设计并进行了校对。所有作者均已阅读并批准稿件提交。

作者贡献声明（CRediT）：
Yisun Fan：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、监督、概念化。
Siyi Wu：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、监督、概念化。
Yuan Chen：撰写——原稿、方法学、调查研究、形式分析、数据整理、概念化。
Kanagaraj Rajalakshmi：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、概念化。
Panneerselvam Theivendren：撰写——审阅与编辑、可视化、验证。

作者信息：Yuan Chen | Xiaohua Tang | Yurong Zou | Dongwei Zhu | Selvaraj Muthusamy | Mangirish Deshpande | Natarajan Kiruthiga | Panneerselvam Theivendren | Kanagaraj Rajalakshmi | Siyi Wu | Yisun Fan

单位：浙江大学医学院附属金华医院临床实验室，浙江，金华 321000，中国