羧酸盐–前碱催化的Favorskii反应

《Chemistry – A European Journal》：Carboxylate–Probase Catalyzed Favorskii Reaction

　　

一种O-硅基化羧酸盐催化的Favorskii反应被报道，用于末端炔烃与醛、酮或α-酮酸酯的反应，使用季铵羧酸盐催化剂和硅烷化试剂双(三甲基硅基)乙酰胺（BSA）作为前碱体系。多种炔烃和羰基亲电体均可作为底物耐受，在无金属催化条件下以最高96%的产率提供炔丙醇产物。手性金鸡纳生物碱衍生的季铵催化剂提供了中等对映选择性（最高73:27 er）。对p-取代芳基炔烃和α-酮酸酯亲电体的机理研究为以下机理提供了额外证据：转率决定的去质子化生成季铵离子–炔化物离子对，随后在化学选择性和对映选择性决定步骤中与亲电体反应。

论文解读：羧酸盐–前碱催化的Favorskii反应

末端炔烃是一类重要的亲核试剂，其与羰基化合物的加成反应（即Favorskii反应）是构建炔丙醇结构单元的核心方法。早期方法依赖化学计量的强碱（如KOH），现代方法则多使用原位生成的锂、镁、锌乙炔化物。然而，金属介导路线常需化学计量的金属盐和碱，且与烷基丙酸酯等Michael受体不兼容。无金属催化的Favorskii反应因此成为有吸引力的替代方案，但已有无金属体系（如季铵氢氧化物催化、相转移催化等）在对映选择性控制方面进展缓慢，仅有一个中等对映选择性的例子。鉴于炔丙醇在药物、全合成和材料科学中的广泛应用，开发温和、无金属、可对映选择性的催化方法具有重要研究价值。

研究人员基于前期发展的“前碱（probase）”催化概念，设计了羧酸盐–前碱催化体系：以四甲基新戊酸铵（TMAP）为羧酸盐催化剂，双(三甲基硅基)乙酰胺（BSA）为硅烷化试剂。BSA将三甲基硅基转移至新戊酸根，生成更强的硅酰胺碱，后者去质子化末端炔烃，形成季铵离子–炔化物离子对，进而与醛、酮或α-酮酸酯发生亲核加成，中间体醇氧负离子被BSA O-硅基化，完成催化循环。在优化条件下（10 mol% TMAP，1.1 equiv BSA，DCM，0 °C），模型反应以80%分离产率得到目标炔丙醇。该方法具有广泛的底物范围：芳香醛、脂肪醛、杂环醛、酮和α-酮酸酯均可参与反应，并兼容醚、烯炔、缩醛、未保护酚羟基等官能团，最高产率达96%。使用手性金鸡纳生物碱衍生的季铵盐催化剂时，反应呈现中等对映选择性（最高73:27 er）。机理研究表明，去质子化是转率决定步骤，C–C键形成决定化学和对映选择性。该工作展示了无金属催化Favorskii反应的新策略，为炔丙醇的合成提供了实用方法，论文发表在《Chemistry – A European Journal》。

研究人员采用的主要技术方法包括：1）前碱催化体系，使用TMAP与BSA组合原位生成强碱；2）手性季铵催化剂通过离子交换（如奎宁盐与PivOK）原位制备；3）通过NMR监测反应进程；4）利用Hammett线性自由能关系分析取代基电子效应；5）设计竞争实验考察化学选择性；6）使用预硅烷化底物验证C-硅烷化可逆性。所有反应均在无金属条件下进行，无需手套箱。文中未涉及样本队列。

在论文的“2 Results and Discussion”部分，研究人员首先通过条件筛选确定了最佳反应条件。随后系统考察了底物范围。醛类底物方面，多种芳香醛与缺电子炔烃反应得到良好产率（50%–88%），木质素衍生醛如O-甲基丁香醛、藜芦醛、香兰素均可使用；富电子的对甲氧基苯甲醛产率中等；缺电子的对三氟甲基苯甲醛因发生丙二烯异构化副反应而产率极低。脂肪醛方面，环己基甲醛与缺电子苯乙炔反应良好（6l 62%、6m 64%），而苯乙炔和p-甲氧基苯乙炔反应活性较低（37%和34%）。C3炔烃（如丙炔酸甲酯、丙炔醛二乙基缩醛等）均可参与反应，丙炔酸甲酯与癸醛反应产率高达96%。酮和α-酮酸酯底物方面，杂环酮如苯甲酰吡啶和氮杂芴酮得到TMS保护的三级醇5c和5d（79%和94%）。α-酮酸酯与多种苯乙炔反应得到相应TMS醚5e–5h，产率中等到高；富电子炔烃与α-酮酸酯反应优于醛类；对氰基取代的α-酮酸酯产率较低（22%）；二苯甲酯衍生物5l通过单晶X射线衍射确认结构。使用8-苯基薄荷醇衍生的手性辅基未观察到明显非对映选择性（dr 40:60）。对映选择性研究方面，在Et2O中用手性季铵盐催化剂10a与PivOK原位生成的羧酸盐，在?20 °C下反应，得到6a'和6p'分别为72:28 er和73:27 er，证明手性阳离子能诱导对映选择性，支持离子对机理。

在“3 Mechanistic studies”部分，研究人员通过Hammett相关获得ρ值为+1.1±0.1，表明反应速率受去质子化步骤（k1）影响大于C–C键形成步骤（k2）。竞争实验中，等物质的量含有不同电子效应的α-酮酸酯（2l vs 2n）与1a反应，几乎专一地生成缺电子产物5n，说明C–C键形成步骤控制化学选择性。预硅烷化底物7与苯甲醛在TMAP存在下可生成5a（49%），表明C-硅烷化是可逆的，烷炔基阴离子可通过负离子辅助TMS断裂生成。这些结果支持提出的机理：转率决定的去质子化（k1）→化学和对映选择性决定的C–C键形成（k2）→O-硅烷化（k3）。关于去质子化和C–C键形成的可逆性，研究人员表示不确定，但手性阳离子诱导的对映选择性说明整个反应处于动力学控制而非热力学控制。此外，对于化学选择性，虽然醛的α-H酸性（估计pK_a 22–25）低于苯乙炔（pK_a 28.7），但实际反应优先炔烃去质子化，表明动力学因素占主导。

在“4 Conclusions”部分，研究人员总结了该工作的贡献：无金属催化条件下，季铵新戊酸盐/BSA前碱体系可高效实现末端炔烃与醛、酮、α-酮酸酯的Favorskii反应，底物范围广，产率中等到优异。机理证据支持季铵炔化物中间体的参与和转率决定的去质子化步骤。总之，该研究为无金属、可对映选择性催化的Favorskii反应提供了新的设计思路，并为炔丙醇类化合物的合成提供了实用方法。