借助高通量蛋白质组学和基于人工智能的蛋白质折叠预测，加速VAV1分子胶的发现

《Nature Communications》：Leveraging high-throughput proteomics and AI-based protein folding to accelerate VAV1 molecular glue discovery

　　

摘要

本研究报道了一系列 CRBN 分子胶，它们能选择性诱导 VAV1 的蛋白酶体降解，VAV1 是一种造血特异性信号蛋白，也是血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的关键靶点。利用无偏全蛋白质组学，我们鉴定出苯基戊二酰亚胺衍生物（如 NGT-201-12）为有效的 VAV1 降解剂，它们能结合其 C 端 SH3 结构域（SH3-2）。我们阐明了 SH3-2 中的一种非经典 RT 环降解子（RDxS 基序，残基 796–799），它不同于先前表征的 G 环降解子，这一结果得到了由物理和人工智能驱动的 GluePlex 工作流程以及定点突变实验的支持。将自由能微扰（FEP）应用于预测的三元结构，得出的协同性指标与降解效力相关，克服了标准对接的局限性，并实现了类似物的前瞻性排序——即使是从弱初始结合剂开始。我们进一步表明，通过卤素取代（如 NGT-201-18）进行构象限制可增强降解作用，这一原理通过 DFT 计算得到解释，而全面的构效关系（SAR）研究则为下一代降解剂绘制了路线图。剂量反应蛋白质组学证实 VAV1 为主要靶点，并揭示了携带经典 G 环的 LIMD1 为脱靶靶点，表明一种分子胶可以结合不同的降解子。这些发现扩展了 CRBN 新底物识别的格局，并为靶向 VAV1 提供了治疗策略。