乳腺癌中身心转化疗法（MBT-T）的转录组特征：干扰素信号通路的下调

《The Breast》：Transcriptomic Signatures of Mind-Body Transformations Therapy in Breast Cancer: Downregulation of the Interferon Signaling Pathway

　　

背景：越来越多的证据表明，身心转化疗法（Mind-Body Transformations-Therapy, MBT-T）能够调节慢性炎症，而慢性炎症是癌症进展和耐药的重要驱动因素。研究人员前期工作显示，一项特定的MBT-T方案能够降低完成辅助化疗的乳腺癌患者血清中多种促炎细胞因子和趋化因子的释放。尽管有这些临床观察，该疗法发挥作用的潜在分子通路仍不清楚。本研究旨在通过刻画接受新型MBT-T方案患者的全基因组转录谱来填补这一空白。方法：在这项概念验证研究中，乳腺癌患者被随机分为两组：第1组（CTL）接受标准随访护理，第2组（MBT-T）接受标准随访联合每两周一次的MBT-T，持续4个月。在治疗的不同时间点采集血液样本。从全血中提取RNA后，使用nCounter? Human Inflammation Panel（249个基因）对21例患者（CTL，n=7；MBT-T，n=14）进行基因表达分析。结果：与对照组相比，接受MBT-T的患者表现出炎症基因表达的显著整体下调。分析显示，干扰素（Interferon, IFN）信号通路是被抑制最显著的通路，MBT-T组中IFIT1、IFIT3、IFI44、MX1和OASL等关键基因下调。结论：MBT-T作为一种生物调节剂，能够在转录水平下调关键炎症通路。这些发现为心身干预在肿瘤学中的临床获益提供了基因组学基础。

这篇发表于《The Breast》的论文报告了一项概念验证性随机对照研究，探讨心身转化疗法（Mind-Body Transformations-Therapy, MBT-T）在乳腺癌患者中是否可通过转录组水平的调控改善慢性炎症状态。

研究背景方面，癌症患者常见慢性心理困扰，而心理应激可诱导一种被称为“保守性转录反应”（Conserved Transcriptional Response to Adversity, CTRA）的全基因组表达模式，表现为促炎基因上调。既往研究提示，乳腺癌病史患者若持续存在CTRA样特征，可能形成有利于肿瘤进展和免疫逃逸的生物学环境。心理社会基因组学认为，心理体验可直接改变基因表达和蛋白质合成，因此心身干预可能转化为可测量的肿瘤学生物学结局。研究人员前期已发现MBT-T可降低乳腺癌患者血清中多种促炎细胞因子和趋化因子，但其胞内分子机制尚不清楚。本研究正是为了填补这一空白，对接受MBT-T患者的全血转录组进行系统分析。

研究在意大利那不勒斯Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale开展，采用单中心随机对照设计（方案编号11/17），入组完成手术和辅助治疗的早期乳腺癌女性，随机分为标准随访对照组（CTL）和标准随访联合MBT-T组（MBT-T，每两周一次，共4个月）。共21例患者进入基因表达分析，其中CTL 7例，MBT-T 14例。结果显示，MBT-T组在治疗结束后整体炎症基因表达显著下降，尤其干扰素（IFN）信号通路被显著抑制，关键干扰素刺激基因IFIT1、IFIT3、IFI44、MX1和OASL均明显下调；对照组未出现类似的转录组变化。研究结论认为，MBT-T可在转录水平发挥生物反应调节作用，为心身干预在肿瘤治疗中的应用提供了基因组学依据。

关键技术与方法方面，研究人员使用的主要方法包括：随机对照试验设计；全血RNA提取与质量评估；采用NanoString nCounter? Human Inflammation Panel定量检测249个炎症相关基因；使用nSolver软件进行数据标准化、内参校正和低表达基因过滤；以负二项线性模型或对数线性模型计算差异表达，并通过Benjamini-Hochberg法控制假发现率；使用nSolver通路评分和clusterProfiler进行过度表达分析（ORA），以MSigDB的Hallmark和Reactome基因集为参考。样本队列来自上述意大利单中心RCT，共21例（CTL n=7，MBT-T n=14），比较时间点为基线（T0）和治疗结束（Tt）。

研究结果部分包括两个主要方面。

Differential gene expression analysis（差异基因表达分析）：通过对21例患者治疗前后（Tt vs T0）进行差异表达分析，火山图显示MBT-T组出现炎症相关基因的广泛下调。在未校正p<0.05水平上，MBT-T组仅MAFK基因上调，其余显著差异基因均为下调。MAFK编码参与氧化应激反应调节的转录因子，其上调可能是一种代偿性转录适应机制。对照组则表现为部分固有/急性炎症基因（CXCL5、PTGS1、RAC1）下调，同时适应性/调节性炎症相关基因（IRF1、LTB4R2、PTGDR2）维持或轻度激活。经Benjamini-Hochberg校正后，MBT-T组有5个干扰素刺激基因（ISG）显著下调，即IFIT1、IFIT3、MX1、IFI44和OASL（校正p<0.05），且无显著上调基因；对照组则呈现异质性变化，有5个上调、8个下调基因。箱线图进一步显示MBT-T组上述5个基因在治疗结束时的log₂标准化表达水平较基线显著下降。

Pathway score analysis（通路评分分析）：通路评分结果显示，MBT-T组多个功能相关基因集的得分在T0至Tt期间普遍下降；层级聚类热图也证实Tt与T0比较时出现炎症及信号通路的广泛抑制。对照组多个关键特征，尤其是白细胞介素相关信号通路，呈异质性但总体上升趋势。干扰素信号通路评分在MBT-T组显著下降（p<0.05），而在对照组无显著变化。对MBT-T组下调基因进行过度表达分析（ORA），富集到的通路全部与干扰素信号相关（FDR<0.05）。

讨论部分指出，IFN通路在肿瘤微环境中具有双重作用：急性激活可增强抗原呈递和自然杀伤细胞活性，但慢性激活则促进治疗抵抗、免疫耗竭和转移。已有研究显示，OASL高表达与乳腺癌预后不良和免疫抑制相关；IFIT1、IFIT3和IFI44高表达与实体瘤晚期及不良预后相关；MX1可促进血管生成、肿瘤生长和免疫逃逸。此外，I型IFN激活是“病态行为”表型的重要驱动因素，可通过将色氨酸代谢转向犬尿氨酸合成，耗竭中枢5-羟色胺和多巴胺，导致疲乏、快感缺失和社交退缩。本队列在基线时呈现系统性炎症状态，MBT-T干预后ISG显著下调，这为缓解乳腺癌缓解期患者的疲乏和行为困扰提供了可能的神经免疫机制。研究还观察到MBT-T后耗竭CD8相关特征明显下降，提示免疫耗竭相关生物标志物减少，而免疫耗竭与潜在复发风险相关。该结果与研究人员2021年报道的血清IL-18和SDF-1α下降一致，因为这些细胞因子与干扰素刺激基因表达密切相关。对照组未出现类似转录组变化，进一步说明这些生物学改变是MBT-T干预的结果，而非单纯反映化疗结束后的时间推移。研究局限性包括：结果仍需大规模随机对照试验验证；不同乳腺癌分子分型或疾病分期可能影响转录组反应；后续应评估MBT-T对长期复发的预防作用。

研究结论部分翻译如下：综上所述，本研究提供了清晰证据表明，身心转化疗法（MBT-T）在转录组水平作为一种生物反应调节剂发挥作用。通过下调干扰素信号通路，MBT-T减轻了乳腺癌患者的慢性炎症环境。这些结果有力支持将MBT-T作为经过科学验证的工具纳入肿瘤整合治疗，以改善癌症幸存者的生物学轨迹和心理健康。