《Journal of Hazardous Materials》：Dichloroacetonitrile Formation from Anthropogenic Aromatic Compounds during Chlorination: Identification of Structural Characteristics and Development of a Predictive Flowchart
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摘要
二氯乙腈（DCAN）是一种高毒性的含氮消毒副产物，因在饮用水中频繁检出而受到特别关注。尽管天然前驱物已被充分表征，但多种人为芳香族化合物的贡献仍知之甚少。在本研究中，研究人员系统评估了185种化合物氯消毒过程中DCAN的生成情况，其中包括从日本污染物释
摘要
二氯乙腈（DCAN）是一种高毒性的含氮消毒副产物，因在饮用水中频繁检出而受到特别关注。尽管天然前驱物已被充分表征，但多种人为芳香族化合物的贡献仍知之甚少。在本研究中，研究人员系统评估了185种化合物氯消毒过程中DCAN的生成情况，其中包括从日本污染物释放与转移登记（PRTR）制度清单中选取的63种化合物以及122种含氮芳香族化合物，以识别控制DCAN生成的关键结构特征。结果表明，芳香胺和N-杂环化合物是主要前驱物。若干化合物（如同苯二胺）的摩尔产率超过了氨基酸等已知天然前驱物。研究识别出与高产率（>5%）相关的特定结构片段，包括芳香环上的间位二氨基取代、吡啶环上的对位氨基取代，以及五元N-杂环中的不饱和C2碳。基于上述发现，研究人员开发了一种实用的流程图，用于定性预测DCAN产率类别（高/中/低），并将其应用于四种结构复杂的化合物（N-(1,3-二甲基丁基)-N'-苯基-1,4-苯二胺（6PPD）、阿莫地喹、吲哚美辛和丙胺卡因）。这证明了该流程图作为具有高DCAN生成潜力的人为化合物主动筛查工具的实用性，从而为水质管理和风险评估提供支持。
论文解读：基于结构特征的氯消毒过程中二氯乙腈生成前驱物的识别与预测
**1. 研究背景与现存问题**
氯消毒作为全球广泛采用的水处理技术，因其高效性和经济性而成为保障饮用水安全的基石。然而，氯与水中有机物反应会生成消毒副产物（DBPs），其中部分对人体健康构成风险。在各类DBPs中，含氮消毒副产物（N-DBPs）因其毒性显著高于受管制的三卤甲烷（THMs）和卤乙酸（HAAs）而受到越来越多的关注。卤代乙腈（HANs）是毒性最强的N-DBPs之一，哺乳动物细胞毒理学研究表明，其细胞毒性和遗传毒性比受管制的DBPs高出数个数量级。近期机理研究显示，HANs可触发氧化应激相关的神经元损伤，并通过诱导超倍体干扰细胞周期，导致基因组不稳定。在HANs中，二氯乙腈（DCAN）因其在饮用水中的频繁检出而尤为引人注目。美国全国调查显示，约75%的公共供水系统中检出DCAN，中位浓度为1.1 μg/L，最大浓度达9.5 μg/L；多个欧洲国家也报告了一致的检出结果，浓度可达每升数微克。鉴于其健康风险，世界卫生组织（WHO）提出了0.02 mg/L的暂行指导值和0.07 mg/L的指导值，美国环境保护署（EPA）已将HANs列为未来监管候选对象，日本则将DCAN指定为水质管理目标物质，暂定指导值为0.01 mg/L。
既有研究主要聚焦于天然有机质（NOM）作为DBP前驱物，并已鉴定出天冬氨酸、色氨酸等氨基酸为关键DCAN前驱物，但其摩尔产率通常仅为0.1%至几个百分点。然而，真实污染事件凸显了人为前驱物的重要性。例如，2012年日本利根川水系发生的六亚甲基四胺意外泄漏事件，在氯化处理后的饮用水中生成了超标甲醛，导致约36万户家庭供水中断。该事件证明，人为化学品的氯化反应可在实际条件下生成高浓度有害DBPs。近年来研究表明，许多人为化学品（如药物、除草剂和工业中间体）也可作为有效前驱物，对乙酰氨基酚在特定条件下可产生0–0.7%摩尔产率的DCAN。这类化合物的高效性通常归因于苯胺及其衍生物等芳香胺结构片段，该片段广泛存在于各类药物和农药中。然而，尽管这些结构片段的重要性已被认可，大多数研究仍集中于少量代表性化合物，化学结构与DCAN生成之间的广泛关系尚未得到充分理解。鉴于合成有机化合物的结构多样性，对单一化合物逐一评估的方法并不现实。因此，识别导致高DCAN产量的共同结构特征，并为未测试化学品开发预测指标，对于前瞻性水质风险管理至关重要。
**2. 研究目的与关键技术方法**
本研究旨在系统识别作为DCAN前驱物的人为芳香族化合物的关键结构特征，并开发一种基于结构的预测工具。研究人员采用三步骤方法：首先，从日本污染物释放与转移登记（PRTR）制度清单中筛选出63种具有合理水溶性（≥1 g/L）且含氮（≥1个氮原子）和碳（≥2个碳原子）的亲水性化合物，实验评估其DCAN产率和氯消耗量；其次，鉴于部分芳香胺表现出与天然氨基酸相当或更高的产率，将评估范围扩展至122种具有不同子结构的含氮芳香族化合物；最后，基于实验结果开发了一种规则驱动的预测流程图。主要技术方法包括：按照日本标准方法（除氯剂量外）进行氯化实验（前驱物浓度3 mg C/L，氯剂量30 mg Cl2/L，反应时间24 h，pH 7.0（5 mM磷酸盐缓冲液），温度20 °C），采用N,N-二乙基-1,4-苯二胺（DPD）比色法测定氯消耗和氯胺生成，使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）直接进样分析DCAN浓度（检出限5 μg/L），并以L-天冬氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和L-天冬酰胺四种已知高潜力氨基酸作为基准前驱物。
**3. 主要研究结果**
**3.1 PRTR化合物的DCAN生成**
对63种PRTR清单化合物的评估显示，DCAN生成量从低于检出限到161.1 μg/mg C不等。脂肪族胺、酰胺和杂环化合物均未产生可测量的DCAN，而11种可检出DCAN的化合物全部为伯芳香胺，最高摩尔产率达10.56%。同苯二胺（10.56%）和4-氯苯胺（5.50%）表现出高产率，与氨基酸基准前驱物相当。对苯二胺异构体的分析揭示了显著的位置效应：间位异构体（1,3-位）产率极高且氯消耗量（11.1 mg Cl2/mg C）远高于邻位（0.18%）和对位（低于检出限）异构体，这归因于间位二氨基在2-位产生的协同电子供体效应促进了亲电氯化。对苯胺衍生物的分析表明，甲苯胺类产率较低（≤0.36%），而氯苯胺类产率相对较高（2.76–5.50%），其中4-氯苯胺（对位氯取代）产率最高，反映了氯取代基的取向效应。
**3.2 芳香族化合物的DCAN生成**
**3.2.1 碳环芳香族化合物**
对72种碳环芳香族化合物的分析表明，氨基直接键合于芳香环是DCAN生成的关键前提。酰胺（如乙酰苯胺）、苯甲腈和硝基苯等含吸电子基团或未活化芳香环的化合物均无可检出DCAN。N-烷基化对产率有显著影响：线性链N-烷基苯胺的产率随取代度增加而升高（苯胺1.01% < N-甲基苯胺2.74% < N,N-二甲基苯胺2.85%），这归因于供电子能力的增强；而支链烷基（如N-异丙基苯胺0.49%）因位阻效应导致产率显著降低。取代基位置也至关重要，间位异构体通常表现出最高产率（如3-氨基苯甲腈13.52%、3-氰基苯酚20.47%），而对位异构体产率极低。本研究中观察到的最高摩尔产率为2,5-二氨基-1,4-苯醌（22.76%），其含有两个氨基和醌结构，支持了醌类物质可能是苯胺DCAN生成途径中高活性中间体的假说。
**3.2.2 六元杂芳香族化合物**
对52种六元杂芳香族化合物的评估显示，活化基团（氨基或羟基）直接键合于芳香环同样是必要条件。氨基取代位置与环氮原子的相对关系对产率具有决定性影响：对位于环氮原子的氨基取代（如4-氨基吡啶5.01%、2,4-二氨基吡啶9.36%、4-氨基嘧啶4.14%）表现出显著高于其他位置异构体的产率。然而，3,5-二氨基吡啶（10.07%）例外，其两个氨基间的间位构型产生了类似间苯二胺的协同活化效应。与苯胺衍生物不同，吡啶类化合物的N-烷基化反而显著降低产率（4-氨基吡啶5.01% vs. 4-(N-甲基氨基)吡啶0.16%），提示存在非静电效应。羟基吡啶的行为受互变异构影响：2-和4-羟基吡啶因优先形成吡啶酮形式而失去芳香性，导致无可检出DCAN；3-羟基吡啶（1.44%）则保持芳香结构而具有活性。4-氨基-1H-吡啶-2-酮表现出17.81%的极高产率，再次支持醌样中间体的关键作用。
**3.2.3 五元杂芳香族化合物**
对27种五元杂芳香族化合物的评估显示，这类富π电子体系无需额外活化基团即可形成DCAN。吡咯（0.64%）和吲哚（0.57%）均表现出活性，而非芳香性的3-吡咯啉（0.61%）和部分饱和的吲哚啉（0.48%）也显示出可比产率。关键的构效关系发现：2-位碳原子是引发亲电氯化继而发生环裂解的关键反应位点。吲唑和1,2,3-苯并三唑因2-位为氮原子而完全失去活性；2-甲基吲哚的产率（0.19%）较吲哚降低约三分之二，而3-甲基吲哚（0.42%）基本保持。氨基取代的吲哚衍生物（4-、5-、6-、7-位）均表现出高DCAN产率（3.05–4.55%）。氮杂吲哚类化合物因六元环中氮原子位置不同而呈现巨大差异：5-氮杂吲哚（14.2%）和6-氮杂吲哚（6.22%）产率极高，而4-氮杂吲哚（0.75%）和7-氮杂吲哚（0.18%）产率很低。
**3.3 基于流程图的DCAN前驱物预测方法**
基于185种化合物的实验数据，研究人员开发了规则驱动的预测流程图。该流程图首先按芳香性分类，非芳香化合物仅预测氨基酸为高产率；芳香化合物则以是否含有直接键合的氨基作为关键分支点。对于含氨基化合物，进一步依据芳香骨架（五元N-杂环、六元N-杂环、碳环）和取代模式分类。高产率结构警示特征包括：间位二氨基取代、醌结构、对位氯取代、间位腈基取代（碳环伯胺）；氨基与环氮对位关系结合间位二氨基构型（六元杂环）；2-位碳存在且未被甲基取代（五元杂环）。该流程图对185种化合物实现了97.8%的内部分类准确率（181/185），少数偏差可通过考虑水解产物或酮-烯醇互变异构解释，并成功分类了既往研究中的24种化合物。
**3.4 流程图在未知化合物中的应用**
为验证流程图的实践适用性，研究人员选取了四种结构复杂的环境与药物相关化合物进行案例研究：轮胎抗氧剂N-(1,3-二甲基丁基)-N'-苯基-1,4-苯二胺（6PPD）、抗疟药阿莫地喹、抗炎药吲哚美辛和局部麻醉药丙胺卡因。流程图分别预测其DCAN产率为“低或中”、“中或高”、“低”和“低或中”，实验测定值分别为0.85%、1.74%、0.13%和0.19%的摩尔产率，预测类别与实验结果高度吻合。
**4. 结论**
本研究系统评估了180余种化合物的DCAN生成潜力，鉴定出芳香胺和特定含氮杂芳香族化合物为高产率前驱物。研究揭示，官能团位置和环结构差异对产率的影响极为复杂。基于这些发现，研究人员开发了实用的规则驱动流程图，可将人为化学品的DCAN生成潜力分为高产率、中等产率和低产率三个类别。该流程图作为主动筛查工具，可在工业化学品商业化使用或环境排放前进行前瞻性评估，在急性污染事件中可快速从区域工业化学品清单中优先候选前驱物。然而，流程图基于纯水体系在pH 7、过量氯标准化条件下的实验数据构建，实际水源水中复杂的水质基质、pH变化、接触时间以及溴离子和氨等无机物种的存在均可能影响实际DCAN生成。因此，该流程图可作为优先排序高风险人为化学品的有效保守筛查工具，但针对实际水条件的现场评估仍然必不可少。
