综述：海藻来源的抗炎生物活性化合物：分子机制与治疗潜力的系统综述

《Applied Phycology》：Marine-derived bioactive compounds from seaweeds as anti-inflammatory agents: a systematic review of molecular mechanisms and therapeutic potential

　　

慢性炎症在许多退行性疾病的发生发展中发挥核心作用，包括心血管疾病、糖尿病、癌症和神经退行性病变。尽管传统的抗炎药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇被广泛使用，但其长期应用常伴随显著的不良反应，促使研究者关注更安全的天然替代品。海洋大型藻类（海藻）被认为是结构多样的生物活性化合物的丰富来源，包括硫酸化多糖、多酚、甾醇和类胡萝卜素，这些物质具有前景的抗炎特性。然而，将这些化合物与其分子机制联系起来的综合性合成分析仍然有限。本系统综述旨在识别具有抗炎活性的海藻来源生物活性化合物，并分析其分子机制。该综述依据PRISMA 2020声明进行，使用结构化布尔检索字符串应用于Scopus数据库，检索2015年至2025年间发表的记录。经过筛选和合格性评估后，41篇出版物符合纳入标准。其中三项研究报告了不止一种化合物或物种的结果，产生了44条化合物级别的条目。方法学质量采用混合方法评价工具（MMAT）进行评估，并根据所包含的研究设计（体外、体内、计算机模拟和临床）进行了调整；所有纳入的研究均达到了至少80%适用标准的质量阈值。关键化合物——岩藻依聚糖（fucoidan）、间苯三酚（phlorotannins）、岩藻黄质（fucoxanthin）、褐藻酸盐（alginate）、绿藻硫酸多糖（ulvan）和岩藻甾醇（fucosterol）——被发现通过调节主要信号通路（包括核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、含NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRP3）炎症小体和Toll样受体4（TLR4）信号通路）来抑制炎症介质（一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6））。总体而言，海藻代表了有前景的天然抗炎治疗药物的来源，尽管证据基础仍以临床前研究为主，并且未来的综述将从标准化报告和更广泛的数据库覆盖中受益。

引言

慢性炎症在多种退行性疾病（如心血管病、糖尿病、神经退行性疾病、关节炎和癌症）的发展中起核心作用。传统抗炎药（如非甾体抗炎药NSAIDs和皮质类固醇）长期使用伴有胃肠道、肾损伤和心血管风险等副作用，因此研究者转向从天然产物中寻找更安全的抗炎剂。近年来，海洋生物因富含结构多样的次生代谢物而备受关注，其中海藻（海洋大型藻类）因其丰富的次级代谢物和广泛的治疗潜力吸引了大量科学兴趣。海藻分为褐藻（Phaeophyceae）、红藻（Rhodophyta）和绿藻（Chlorophyta）三大类，它们产生硫酸化多糖、酚类化合物、类胡萝卜素、甾醇、生物活性肽和萜类等多种化合物。已有研究表明，岩藻依聚糖（fucoidan）、卡拉胶（carrageenan）、绿藻硫酸多糖（ulvan）、间苯三酚（phlorotannins）、岩藻黄质（fucoxanthin）和岩藻甾醇（fucosterol）等化合物可通过调节核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Toll样受体（TLR）和含NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRP3）炎症小体等关键信号通路，抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质。现有综述虽已初步汇总相关化合物，但缺乏遵循系统性检索方案并以结构化方式将化合物与具体分子信号通路对应整合的研究。本系统综述旨在识别具有抗炎活性的海藻来源生物活性化合物，并基于体外和体内研究证据分析其抑制炎症过程的分子机制。

方法

本综述依照PRISMA 2020声明进行。检索策略限定于Scopus数据库，使用关键词组合（seaweed* OR marine algae）AND（bioactive compounds OR phytochemicals）AND（anti-inflammatory OR inflammation），时间范围为2015至2025年。纳入标准基于PICO框架，要求研究测量海藻来源化合物暴露后的炎症相关结局。筛选和数据提取由多名研究者独立完成。最终纳入41篇出版物，其中3篇报告了多种化合物或物种，共得到44条化合物级别条目。方法学质量采用混合方法评价工具（MMAT）进行评估，所有研究均达到至少80%的质量阈值。

结果与讨论

海藻来源抗炎生物活性化合物的鉴定与评估

海藻含有多种具有抗炎潜力的次生代谢物，包括硫酸化多糖（如岩藻依聚糖fucoidan、卡拉胶carrageenan、绿藻硫酸多糖ulvan）、酚类化合物（如间苯三酚phlorotannins）、类胡萝卜素色素（如岩藻黄质fucoxanthin）和海洋甾醇（如岩藻甾醇fucosterol）。这些化合物能减少炎症介质和促炎细胞因子的产生，并调控驱动炎症过程的分子信号通路。褐藻中常见的岩藻依聚糖可抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，从而降低NO和PGE₂的产生，并通过抑制NF-κB和MAPK信号通路减少TNF-α、IL-1β和IL-6的表达。间苯三酚衍生物（如dieckol和phlorofucofuroeckol-A）通过阻断NF-κB和MAPK通路并阻止NLRP3炎症小体激活来发挥抗炎作用。红藻的卡拉胶和溴酚类化合物通过抑制脂氧合酶（LOX）和NF-κB通路来减少炎症介质。绿藻的绿藻硫酸多糖则通过免疫调节作用减少炎症细胞因子产生并抑制免疫细胞迁移。此外，岩藻黄质和岩藻甾醇也通过抗氧化和调控细胞信号系统来阻断炎症介质的生成。

海藻来源生物活性化合物抑制炎症的分子机制

海藻来源化合物通过多条分子通路调控炎症反应。最常报道的是NF-κB信号通路，该通路控制着编码TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS和COX-2等炎症介质的基因表达。化合物如岩藻依聚糖、间苯三酚和溴酚类可通过阻止IκB降解和阻断NF-κB核转位来抑制该通路。MAPK通路（包括ERK、JNK和p38）同样重要，岩藻依聚糖等化合物可抑制这些蛋白激酶的磷酸化，从而减少转录因子激活和炎症基因表达。近年研究还发现，间苯三酚衍生物可通过降低活性氧（ROS）水平来阻断NLRP3炎症小体的组装和激活，进而抑制IL-1β和IL-18的成熟分泌。此外，化合物还能直接抑制iNOS和COX-2等炎症酶类的活性，减少NO和前列腺素的产生。同时，间苯三酚和岩藻黄质等具有强抗氧化能力，能清除ROS，从而间接抑制NF-κB和MAPK通路的激活。动物模型研究证实，这些化合物能在体内水平减少炎症细胞浸润、降低促炎细胞因子并促进组织修复。

海藻生物活性化合物与抗炎机制的综合分析

综合来看，海藻是重要的天然抗炎剂来源。硫酸化多糖尤其是岩藻依聚糖，通过抑制iNOS和COX-2表达及调控NF-κB和MAPK通路来发挥抗炎作用。间苯三酚兼具抗氧化和免疫调控双重功能，能通过清除ROS和抑制NLRP3炎症小体来阻断炎症。红藻的卡拉胶和溴酚类通过抑制LOX和NF-κB通路起作用。绿藻的绿藻硫酸多糖通过免疫调节减少细胞因子。这些化合物主要通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，以及阻断NLRP3炎症小体激活来协同实现抗炎效果。

批判性综合、矛盾与文献空白

证据基础严重偏向临床前模型，绝大多数为使用脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞系的体外研究，仅有一项人体临床试验。因此关于人类治疗潜力的主张多为外推。有效浓度和剂量高度异质，不同研究的IC₅₀值范围约为40-120 μg mL^-1，体内剂量范围为20-100 mg kg^-1体重，且提取方法和化合物纯度很少标准化。药代动力学和生物利用度数据（如口服岩藻依聚糖或间苯三酚的生物利用度及其消化稳定性）几乎未被报告，这限制了从体外效力到体内或人体疗效的推断。此外，纳入文献近乎一致地报告抑制性（抗炎）结果，更可能反映发表偏倚而非天然不存在无效或不良效应。方法学质量方面，部分体外研究仅依赖单一测试浓度而无剂量-反应曲线，动物研究中盲法、随机化和样本量论证的报告也不一致。

研究意义

本系统综述发现，海藻是富含抗炎潜力生物活性化合物的主要来源。岩藻依聚糖、间苯三酚、岩藻黄质、褐藻酸盐、绿藻硫酸多糖和岩藻甾醇等化合物通过调控NF-κB、MAPK、NLRP3炎症小体和TLR4信号通路，持续显示出对NO、TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质的抑制作用。然而，由于证据基础以方法学异质性高的体外细胞研究为主，体内和临床验证有限，这些发现应被视为支持进一步转化研究的机制证据，而非治疗功效的证明。海藻作为相对开发不足的资源，为未来开发天然抗炎药物提供了希望，前提是后续研究能解决方法学异质性、单一化合物验证以及体内/临床证据缺口等问题。