《Biosensors》：Artificial Intelligence for Alzheimer’s Disease Diagnosis: From Traditional Machine Learning to Large Language Models
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最普遍的神经退行性疾病，也是全球痴呆症的主要原因，其特征是进行性认知衰退、记忆障碍和功能恶化。随着老龄化人口的快速增长，AD已成为一个重大的全球健康挑战，给患者、家庭和医疗系统带来了沉重负担。尽管
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最普遍的神经退行性疾病，也是全球痴呆症的主要原因，其特征是进行性认知衰退、记忆障碍和功能恶化。随着老龄化人口的快速增长，AD已成为一个重大的全球健康挑战，给患者、家庭和医疗系统带来了沉重负担。尽管已有大量研究，但由于疾病异质性、临床表现重叠以及缺乏易于获取、高灵敏度和特异性的诊断标志物，AD的早期准确诊断仍具挑战性。生物医学技术的最新进展，包括神经影像学（neuroimaging）、多组学分析（multi-omics profiling）、电子健康记录（electronic health records, EHRs）和数字健康工具，已产生了大规模且异质性的数据集，为改善AD诊断提供了新机遇。然而，使用传统统计方法从这些复杂数据源中提取具有临床意义的信息仍然困难。人工智能（artificial intelligence, AI）已逐步改变了AD诊断方式，其发展经历了从基于手工特征工程的传统机器学习（machine learning, ML）方法，到能够自动表征学习和多模态信息整合的深度学习（deep learning, DL）模型。最近，大语言模型（large language models, LLMs）通过实现对非结构化临床信息的上下文理解、知识引导推理以及多模态生物医学证据的整合，进一步拓展了AI驱动的AD诊断范围。这一转变反映了从基于特征的预测向更灵活、更智能的诊断框架的演进。本综述综合了基于AI的AD诊断的最新进展，追溯了从传统ML到DL和LLMs的演变过程，特别强调了LLMs在从语音和临床叙述中提取疾病相关信息、整合异质性生物医学数据源以及实现AD评估多模态框架中的新兴作用。
1. 引言
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，也是痴呆症最常见的形式，临床特征为记忆障碍和认知衰退。随着人口老龄化趋势加剧，AD的全球患病率持续上升。据估计，到2050年将有1.5亿人患有痴呆症。尽管在理解AD生物学方面取得了重大进展，但有效的疾病修饰疗法仍然有限，早期筛查仍是重大挑战。AD的神经病理学特征为淀粉样蛋白-β（Aβ）肽的沉积和tau蛋白的异常磷酸化与积累，最终导致神经元死亡和突触丢失。这些病理变化可能在临床症状出现前20–30年就已开始，为早期干预提供了潜在窗口。然而，AD的生物学异质性、个体间疾病轨迹差异以及遗传、分子、结构和功能改变之间的复杂相互作用，使得仅凭传统临床评估进行准确诊断具有挑战性。生物医学技术的进步使得获取越来越多样化和大规模的AD研究数据集成为可能。神经影像学技术，包括结构磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET），提供了关于脑萎缩、功能中断、代谢改变和病理沉积的宝贵信息。电生理方法，如脑电图（EEG）和脑磁图（MEG），以高时间分辨率捕捉神经元活动的动态变化。分子谱分析技术，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，揭示了与AD发病机制相关的生物学机制，而临床记录、电子健康记录（EHRs）、语音信号和数字生物标志物则提供了与认知、行为和疾病进展相关的补充信息。然而，这些异质性数据源具有高维性、复杂交互、噪声以及个体和队列间显著变异的特点，造成了超越传统统计方法能力的重大分析挑战。人工智能（AI）已成为应对这些挑战的强大计算框架，能够实现自动特征提取、非线性模式识别和异质性生物医学信息的整合。传统机器学习（ML）方法已广泛应用于生物标志物发现和AD分类。随着大规模生物医学数据集的日益可用，深度学习（DL）方法通过从影像、分子、临床和行为数据中自动学习层次化表征，进一步推进了AD诊断。最近，基于Transformer架构和大规模预训练的大语言模型（LLMs）引入了一种新范式，能够实现上下文表征学习、知识整合和跨多样化生物医学任务的灵活适应。本综述概述了AI驱动的AD评估方法，强调从传统机器学习到深度学习和新兴大语言模型系统的演变。文献检索通过PubMed、Google Scholar和arXiv进行，涵盖2016年1月至2026年8月发表的研究。
2. 通过不同数据模态进行AD评估
2.1 基于神经影像的AD评估
神经影像学为评估与AD相关的脑改变提供了一种非侵入性方法，在临床诊断和疾病监测中发挥核心作用。AD研究中使用的神经影像学模态可分为两大类：结构成像（如sMRI）和功能成像（如fMRI和PET）。sMRI能够准确定量脑皮质和皮质下灰质（GM）萎缩，AD患者在sMRI上显示海马和内嗅皮层萎缩。fMRI测量神经元活动引起的血流动力学变化，揭示早期AD默认模式网络组分的特定中断。PET使用放射性示踪剂可视化和关联脑内分子活动，18F-FDG PET可观察AD后扣带回、外侧颞叶和顶叶的早期代谢降低，淀粉样蛋白PET和tau PET分别评估淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结。多模态神经影像捕捉与AD相关的互补的结构、代谢和病理改变。神经影像数据可进一步处理生成定量特征用于基于AI的AD评估，包括区域脑体积、皮质厚度、体素强度模式、功能连接测量和纹理特征。特征提取方法分为基于体素和基于感兴趣区（ROI）的方法。
2.2 AD相关脑功能障碍的电生理监测
电生理技术通过直接测量具有高时间分辨率的神经元电活动，为表征AD相关脑功能障碍提供补充信息。EEG是AD研究中最广泛研究的电生理技术，AD的EEG异常主要表现为振荡活动、信号复杂性和功能连接的改变。AD的一个标志性电生理特征是频谱减慢，表现为低频振荡（delta和theta频段）功率增加，伴随高频振荡（alpha和beta频段）功率降低。定量EEG特征，如频谱功率、峰值频率以及慢速和快速振荡之间的比率，已被探索作为区分AD与认知正常个体的潜在生物标志物。AD相关神经退行伴随EEG信号复杂性降低，基于熵的特征和非线性动态参数已被研究用于表征AD相关脑活动改变。EEG衍生的连接性测量，如相干性和相位同步，已证明MCI和AD患者脑区之间的功能通信中断。MEG测量神经元电活动产生的磁场，与EEG相比提供高时间分辨率并改善空间定位。
2.3 AD分子谱的多组学分析
多组学技术通过表征跨多个分子层的生物学信息，提供AD的全面分子谱。基因组数据提供与AD易感性相关的遗传变异信息，全基因组关联研究（GWASs）已识别出众多AD相关遗传位点，载脂蛋白E（APOE）ε4是最强的常见遗传风险因素。下一代测序（NGS）方法，包括全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS），能够识别常规GWAS可能无法捕获的罕见变异。表观基因组数据，如DNA甲基化和组蛋白修饰，提供影响基因表达的调控变化信息。表观基因组关联研究（EWASs）已识别出AD相关基因中的差异甲基化位点。转录组谱分析使用微阵列或RNA测序（RNA-seq）实现AD受累组织中基因表达变化的全基因组定量，单细胞RNA测序（scRNA-seq）在单细胞水平分析细胞异质性和转录组谱。蛋白质组学直接测量蛋白质丰度、修饰和相互作用，基于质谱（MS）的脑脊液（CSF）和血液蛋白质组学分析已识别出有前景的AD蛋白生物标志物，包括磷酸化tau（p-tau181、p-tau217）和神经丝轻链（NfL）。代谢组学研究揭示了能量代谢、氨基酸代谢和脂质稳态的失调。影像组学采用定量图像特征提取，与基因组数据整合后扩展为影像基因组学。多组学整合捕获跨多个分子层的生物改变，为基于AI的诊断提供丰富数据资源。
2.4 用于AD诊断的临床和EHR评估
临床数据是AD诊断的重要信息来源，涵盖人口统计学特征、病史、神经检查发现、认知评估、实验室测量、用药记录和临床观察等多个方面。传统AD诊断主要依赖临床评估，整合患者报告症状、功能衰退和标准化认知评估，如简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和阿尔茨海默病评定量表（ADAS）。随着医疗系统数字化程度的提高，这些临床数据越来越多地被捕获并存储在EHRs中。EHRs聚合常规临床护理期间收集的纵向患者数据，提供个体健康轨迹的多维视图。EHRs包含结构化数据元素，如诊断代码（ICD-9/ICD-10）、实验室检测结果、药物处方和生命体征，以及日益增加的非结构化临床叙述，包括病史和体格检查记录、神经科会诊报告、放射学解读和出院小结。尽管具有价值，临床和EHR数据也存在若干挑战，包括异质性、信息缺失、文档实践不一致以及隐私问题。
2.5 用于AD相关损伤的语音、语言和数字数据分析
语音和语言异常是AD最早和最突出的临床表现之一。在语音层面，早期AD患者可能表现出语速降低、发音变慢、停顿频率和持续时间增加、犹豫延长以及言语流畅性下降。在语言层面，AD的认知衰退表现为词汇提取、语义处理和话语构建的进行性损伤。找词困难是最早和最典型的语言症状之一，AD患者常表现出词汇多样性降低、非特定表达使用增加、语义错误、词语或概念重复以及信息密度降低。语音和语言数据通常通过结构化或半结构化任务收集，如图片描述、对话访谈和自传叙述。言语流畅性任务，包括语义言语流畅性和音位言语流畅性，被广泛用于评估语义记忆提取和执行功能。数字健康技术的进步使得能够收集多维数字生物标志物，通过智能手机、可穿戴设备和环境传感系统获取。惯性测量单元（IMU）和GPS衍生信号可表征步态、移动性和活动模式，光电容积脉搏波（PPG）传感器提供心率变异性和睡眠相关参数等生理测量。传感技术还可捕获与AD相关的眼动和视觉运动改变。此外，基于场效应晶体管（FET）的生物传感器结合机器学习，已在血液和血清中实现对Aβ肽、tau蛋白和神经丝轻链等核心AD生物标志物的高分类准确率。
3. AI驱动的AD诊断：从机器学习到多模态深度学习
与传统统计方法相比，AI模型能够捕获复杂生物特征之间的非线性关系，并识别与疾病发生和进展相关的细微模式。
3.1 基于传统机器学习的诊断模型
传统ML方法依赖手工特征提取、特征选择和统计学习算法来识别输入变量与临床结果之间的关联。与深度学习模型相比，经典ML方法需要相对较小的数据集，提供更直接的的可解释性，并允许识别与疾病状态相关的特定特征。在AD研究中，ML算法已应用于多种数据模态。常见的预处理策略包括降维和特征选择方法，如主成分分析（PCA）、LASSO和递归特征消除（RFE）。监督学习算法，包括支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、逻辑回归（LR）和梯度提升方法，已被广泛用于区分CN、MCI和AD组、预测MCI转化和识别潜在生物标志物。SVM因其建模非线性关系的能力而被广泛用于高维神经影像和分子数据集。集成方法如RF和梯度提升因其鲁棒性和特征重要性估计能力而有利于异质性临床和生物学数据。正则化回归模型，包括LASSO和弹性网络，通过选择信息变量同时减少过拟合，对生物标志物发现特别有价值。无监督ML方法，如聚类方法，有助于识别AD亚型和疾病异质性。
3.2 基于深度学习的模型
DL使用由多层非线性模块组成的神经网络（NNs）和反向传播算法，实现数据的多级特征表示，将最小处理的输入转换为更高、更抽象的表征。卷积神经网络（CNNs）受人类视觉感知启发，通过堆叠多个卷积层、池化层和全连接层逐步从图像中提取特征，已成功应用于使用MRI图像识别AD患者。循环神经网络（RNNs）及其变体，包括长短期记忆（LSTM）网络和门控循环单元（GRUs），被开发用于建模纵向AD相关数据中的时间依赖性。这些架构特别适合从重复认知评估、纵向神经影像测量、EHRs和数字行为信号中捕获动态疾病轨迹。图神经网络（GNNs）因其建模以图表示的复杂生物学关系的能力，在多组学研究中受到越来越多的关注。GNNs直接在图上操作，允许纳入先验生物学知识，包括基因调控网络、蛋白质-蛋白质相互作用网络、代谢通路和细胞-细胞通信网络。基于Transformer的架构因其通过自注意力机制建模长距离依赖的能力，在AD相关应用中引起越来越多的关注。混合深度学习框架也已出现，以整合多个网络的互补表征能力，如CNN-BiLSTM框架用于AD进展预测。
3.3 多模态AI和数据融合策略
多模态AI方法旨在整合异质性数据源，包括神经影像、多组学、电生理信号、临床评估和行为测量，以构建AD相关改变的更全面表征。多模态数据的整合策略通常分为早期整合、中间整合和晚期整合。早期整合将来自不同模态的特征集组合成单个输入数据集，然后由统一模型处理。晚期整合为各个模态训练单独模型，随后组合其输出以生成最终预测。中间整合将来自不同模态的数据转换为模态特定的中间表征，随后在模型训练的隐藏层内进行整合。典型的多模态深度学习架构由模态特定编码器、融合模块和下游预测网络组成。注意力机制因其动态估计不同模态或特征贡献的能力而受到越来越多的关注，交叉注意力机制使一种模态能够选择性地关注另一种模态的信息特征。
4. 进入LLM时代：AD的范式转变
基于语言的AD人工智能发展已从任务特定的深度学习转向日益通用的基础模型。预训练语言模型如BERT、RoBERTa和ELECTRA通过学习大规模语料库的可复用上下文表征，推进了临床语言分析。生成式LLMs，包括GPT和LLaMA系列模型，通过提示、指令遵循、上下文学习和自然语言生成，将这一范式扩展到预训练表征学习之外。
4.1 基于语言模型的语音和语言AD评估方法
预训练语言模型已越来越多地应用于痴呆相关语音数据集，包括DementiaBank Pitt语料库和ADReSS挑战。通过在语音转录上学习上下文表征，BERT、RoBERTa和ELECTRA等模型能够捕获AD相关的语言特征。将语言表征与声学特征相结合可提供互补的诊断信息，交叉注意力框架已实现ADReSS上90.1%的准确率。生成式LLMs已作为语言特征提取、筛查和任务特定分析的灵活工具被探索，GPT-4生成的 structured 语言描述符在ADReSS上实现了93.1%的AUC。
4.2 基于语言模型的EHR分析和临床信息提取方法
语言模型已越来越多地应用于EHR数据进行临床信息提取和纵向风险评估。AD-BERT从序列临床笔记中学习表征以预测MCI向AD的转化。GPT-4和LLaMA-2在超过34,000份认知相关笔记上进行了评估，GPT-4在MMSE提取方面实现了83%的准确率和89.7%的灵敏度。LLM-MINE使用少样本提示和专家定义的表型列表，从MIMIC-IV数据库的临床笔记中识别与AD和ADRD相关的特征。PromptLink结合SapBERT嵌入和GPT-4推理，实现EHRs与生物医学知识图谱之间的概念规范化。
4.3 用于AD评估的多模态和知识增强LLMs
多模态LLMs的进展为桥接不同模态提供了新机遇。BrainMIND-LLM整合3D MRI和PET图像与人口统计学特征、认知评估、CSF生物标志物和APOE基因型，生成诊断报告。知识增强提供了扩展基于LLM的AD评估的另一个方向。AlzheimerRAG结合检索增强生成与多模态信息处理，整合包含文本、表格和图像的生物医学文献。HoloDx纳入知识注入和基于记忆的注意力机制，将临床专业知识与LLM表征整合。
5. 局限性与未来展望
尽管AI模型在AD相关评估中表现出有前景的性能，但在这些技术被广泛转化为临床实践之前仍存在若干挑战。主要挑战是高质量AD数据集的有限可用性和异质性。AD研究受限于相对较小的样本量、不完整的纵向随访以及获取多模态生物学数据的高成本。数据采集平台、预处理程序和分析流程的差异引入了跨队列的实质性变异，限制了AI模型的泛化性。理解AI算法的决策过程对于建立临床医生和患者的信任至关重要，但许多ML和DL模型因其复杂架构而难以解释。可解释AI方法，包括LIME、SHAP、注意力可视化和特征重要性分析，已被开发用于提高模型透明度。可重复性和可靠性也是重要挑战，数据和代码共享的缺乏以及预处理程序和模型配置报告的不完整限制了独立复现已发表发现的能力。LLMs引入了独特挑战，包括幻觉、不同提示下输出不一致以及处理嘈杂真实世界临床数据的困难。监管和数据治理考量也代表了临床转化的重要障碍，使用敏感临床和生物医学数据引发隐私、安全、知情同意、互操作性和负责任数据共享方面的担忧。
6. 结论
总之，AI从传统ML和DL到新兴LLMs的快速演变，为分析AD诊断中多样化和复杂的数据源提供了强大工具。通过实现自动特征学习、多模态数据整合和知识引导解释，AI方法为改善AD的早期检测、疾病表征和个性化临床评估提供了新机遇。然而，在基于AI的诊断系统被广泛实施于临床实践之前，仍存在若干挑战，包括有限和异质性的数据集、模型可解释性不足、可靠性和可重复性方面的担忧以及严格临床验证的需求。未来的进展将需要AI研究人员、临床医生和生物医学科学家之间的跨学科合作，以开发准确、透明且临床适用的AI系统，有效支持AD的精准诊断和管理。
