《Cells》：The Pin1–cis P-tau Axis: A Key Common Early Pathogenic Driver, Biomarker and Therapeutic Target Across Neurodegenerative, Traumatic, and Vascular Cognitive Disorders
tau蛋白病（tauopathies）包含一组以病理性tau蛋白失调为特征的异质性神经及全身性疾病，传统上包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）和慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy, CTE）。新兴证据提示，tau蛋白病也可能发生于特定血管性和全身性疾病背景下，包括缺血性卒中、血管性痴呆（vascular dementia, VaD）和子痫前期（preeclampsia, PE），尽管这些条件下证据的强度及临床意义各不相同。令人信服的证据表明，Pin1–cis磷酸化tau蛋白（cis phosphorylated tau, cis P-tau）轴可能构成连接这些疾病的汇聚性分子机制。Pin1是一种磷酸化特异性肽基脯氨酰顺反异构酶（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase），通过催化病理性cis P-tau在磷酸化Thr231-Pro基序处转化为生理性trans构象，从而抵御tau蛋白病和认知障碍。在氧化应激、缺氧、炎症、机械性损伤或衰老等应激条件下，Pin1活性通过氧化、磷酸化、隔离或转录下调而受损，导致神经毒性cis P-tau的积累。cis P-tau被提出可在神经元中启动称为cistauosis的致病级联反应，其特征为轴突微管崩解和运输失败、线粒体功能障碍、突触变性、神经炎症、神经元死亡及类朊病毒样传播。重要的是，在多种实验和临床背景下，cis P-tau在损伤后迅速出现，远早于明显的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT）形成，支持其作为上游致病驱动因子和早期生物标志物的角色。关键的是，靶向cis P-tau的构象特异性单克隆抗体可选择性地清除病理性cis P-tau，同时保留生理性trans P-tau，在TBI、血管损伤、AD相关tau蛋白病和PE的临床前模型中展示了有前景的治疗效果。本综述总结了Pin1–cis P-tau轴的分子基础，考察了其在传统和非传统tau蛋白病中的作用，评估了其生物标志物潜力，并强调cis特异性免疫治疗作为神经退行性、创伤性和血管性认知障碍潜在广泛治疗策略的前景。
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引言
tau蛋白病是一类以病理性tau磷酸化、构象改变、聚集和进行性神经退行性变为特征的广泛疾病家族。其中，AD是最常见的神经退行性痴呆，目前影响全球超过5500万人，且由于人口老龄化，发病率预计将急剧上升。除AD外，TBI和CTE日益被认为是长期认知障碍和痴呆发生的主要促成因素。与此同时，缺血性卒中和VaD已被强烈关联至卒中后认知衰退和血管因素对痴呆的贡献，而PE最近被关联至神经退行性疾病和tau相关致病机制的长期风险增加。尽管这些疾病之间存在重大临床差异，但汇聚性研究提示，一些共享分子机制可能在不可逆病理发生之前促成早期细胞和神经元功能障碍。
历史上，tau蛋白病研究主要聚焦于晚期病理标志物，特别是由聚集的过度磷酸化tau组成的NFT。然而，针对NFT或淀粉样蛋白-β斑块的传统治疗策略仅产生有限的临床获益。近期，越来越多的证据表明，可溶性tau物种而非成熟纤维状聚集体可能代表负责早期神经元损伤的主要神经毒性物种。其中，在Thr231-Pro处磷酸化的tau经历cis和trans异构体之间的独特构象转换，产生功能上截然不同的tau物种。这一发现显著推进了对tau生物学的当前理解，并提示了促成神经退行性变的潜在上游机制。
在生理条件下，肽基脯氨酰顺反异构酶NIMA相互作用蛋白1（Pin1）通过调节磷酸化tau的cis/trans转换，帮助维持tau构象稳态以抵御tau蛋白病和神经退行性变。在疾病相关应激下，Pin1活性可能受损，允许致病性cis P-tau积累。因此，cis P-tau被提出作为一种早期神经毒性构象体，将多种上游损伤与轴突功能障碍、线粒体损伤、突触变性、神经炎症和病理性tau传播联系起来。越来越多的证据进一步提示，Pin1–cis P-tau轴的失调可能代表传统和非传统tau蛋白病共有的保守机制，从而为理解早期神经退行性过程提供统一框架。
本综述全面总结了Pin1–cis P-tau轴的分子基础及其在传统和非传统tau蛋白病中的参与。研究人员首先讨论Pin1的结构和功能调控以及tau的cis/trans构象转换，然后回顾将该通路与AD、TBI/CTE、缺血性卒中和血管性痴呆以及PE联系起来的现有证据。由于这些条件下支持证据的强度和性质存在显著差异，研究人员在整篇综述中区分了来自人类样本、实验疾病模型和临床研究的发现。机制和干预证据在AD相关tau蛋白病、TBI和血管模型的实验模型中最为有力。在缺血性卒中中，大部分机制和治疗证据仍处于临床前阶段，而在PE中，尽管循环和胎盘cis P-tau已被证明在急性疾病过程中发挥主要作用，但其与母体长期痴呆的关系仍有待确立。最后，研究人员评估了cis P-tau作为共享生物标志物和治疗靶点的转化潜力，并讨论了早期疾病检测和干预的精准医学方法未来方向。
本综述提供了关于Pin1–cis P-tau轴文献的叙述性综合。研究人员优先考虑了在讨论的疾病背景下直接评估Pin1、构象特异性cis P-tau或cis P-tau靶向干预的主要研究，以及涉及tau生物学、生物标志物和治疗策略的相关研究。关键主要研究和综述的参考文献列表也被检查以识别额外的相关出版物。由于这是叙述性而非系统性综述，文献选择旨在提供该领域的代表性和批判性概述，而非详尽或定量加权分析。
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Pin1–cis P-tau轴的分子基础
2.1. Pin1：在tau稳态中的结构、功能和调控
Pin1是一种高度保守且独特的磷酸化特异性肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIase），催化cis和trans P-tau之间的构象变化。结构上，Pin1具有两个主要功能域：N端WW结构域和C端催化PPIase结构域。WW结构域通过结合特定磷酸化Ser/Thr-Pro基序（包括tau中的pThr231-Pro基序）介导选择性底物识别，该基序在磷酸化后异构化显著减慢且不能被其他PPIase催化。底物结合后，催化PPIase结构域诱导脯氨酸前肽键的顺反异构化。重要的是，催化半胱氨酸残基Cys113对Pin1酶活性至关重要，该残基的氧化修饰深刻损害Pin1功能。
Pin1底物参与众多细胞过程，包括细胞周期调控、凋亡、转录、炎症和神经元功能。值得注意的是，Pin1特异性识别磷酸化Ser/Thr-Pro基序并调节蛋白质构象、稳定性、定位和下游信号传导。
在神经系统中，tau是病理学上最相关的Pin1底物之一。tau通常作为微管相关蛋白，调节微管动力学并支持轴突运输。tau的正常功能不仅取决于磷酸化状态，还取决于构象结构。在Thr231磷酸化后，tau可采用cis或trans构象。这些构象之间的自发互转换速率在生理条件下极慢，使得酶催化对有效调控成为必要。Pin1可显著加速pThr231-tau的顺反异构化，促进病理性cis P-tau转化为生理性trans P-tau，从而促进微管相关功能、tau去磷酸化和降解。
因此，Pin1部分通过其对tau的调控具有强大的神经保护特性。小鼠中Pin1的基因缺失诱导进行性tau过度磷酸化、神经退行性变、突触功能障碍和年龄依赖性认知障碍。相反，保留的Pin1活性与减少的tau病理和改善的神经元功能相关。这些发现支持Pin1在维持神经元稳态（包括tau调控）中的核心作用。然而，由于Pin1调控参与淀粉样前体蛋白（APP）加工、转录、凋亡、炎症信号传导和其他细胞过程的其他底物，全球Pin1缺陷导致的表型不能完全归因于改变的tau异构化或cis P-tau积累。
2.2. cis与trans P-tau：构象转换和病理后果
tau蛋白由17q21染色体上的MAPT基因编码，在成人脑中以六种主要异构体存在。生理上，tau调节微管动力学并支持轴突运输。磷酸化是控制tau功能的主要调控机制。然而，磷酸化本身并不完全决定tau致病性。相反，Thr231-Pro处的磷酸化产生两种结构上不同的构象：cis和trans。尽管具有相同的一级结构和磷酸化修饰，cis和trans构象表现出显著不同的功能和致病特征。
特别是，cis和trans P-tau在微管亲和力、去磷酸化和降解易感性、聚集倾向和神经毒性方面差异巨大。trans P-tau保留强微管结合亲和力并支持细胞骨架稳定性。结构分析表明，trans构象保持tau微管结合结构域的正确方向，使其能够与微管蛋白聚合物有效相互作用。相反，cis构象破坏这些相互作用并使微管不稳定。
越来越多的证据表明，cis P-tau可能比总磷酸化tau蛋白或成熟NFT更直接参与早期神经毒性过程，应被视为驱动神经退行性变的早期致病性tau构象。
2.2.1. 生理性trans P-tau
trans P-tau代表磷酸化tau的生理构象并执行必要的神经元功能。trans P-tau对神经元微管保持高亲和力并维持细胞骨架稳定性，从而支持正常tau功能和微管完整性。稳定的微管是线粒体、突触囊泡和信号分子运输所必需的，因此有助于神经元连接性和突触功能。
在生理条件下，Pin1介导的cis到trans P-tau转换促进蛋白磷酸酶2A（PP2A）（脑内主要tau磷酸酶）的去磷酸化。由于PP2A优先识别trans pSer/Thr-Pro构象，trans P-tau经历有效去磷酸化和周转，从而防止病理积累并维持tau稳态。Pin1介导的trans构象转换因此作为质量控制机制，保留生理性tau功能并限制致病性tau物种的产生。
重要的是，trans P-tau基本保持无毒且不诱导显著神经退行性变化。从培养神经元中实验性去除trans P-tau会破坏轴突微管和运输并促进神经毒性，与cis P-tau形成对比。
这些发现表明，在存在完整功能性Pin1活性时，Thr231磷酸化本身并非固有致病性，维持trans构象对神经元稳态至关重要。
2.2.2. 病理性cis P-tau
cis P-tau被认为是一种促成早期神经退行性过程的致病性tau构象体。术语“cistauosis”被提出用于描述由cis P-tau积累启动的早期致病级联反应，其特征为正常功能丧失和毒性功能获得，破坏神经元稳态。与trans P-tau不同，cis P-tau不仅丧失正常tau功能，还表现出破坏神经元稳态、促进tau积累和驱动下游神经退行性变化的毒性功能获得特性。
机制上，与trans构象相比，cis P-tau显示降低的微管结合能力和受损的生理tau功能。这种构象转变可能损害tau介导的微管稳定化，从而促成细胞骨架不稳定、轴突功能障碍和受损的细胞内运输。由于完整微管对轴突和线粒体运输至关重要，cis P-tau相关的微管破坏可能进一步促进局部能量衰竭、突触功能障碍和神经元易损性。
cis P-tau也被PP2A去磷酸化的效率较低，因为PP2A优先识别trans pSer/Thr-Pro构象。因此，cis P-tau可能逐渐积累并逃避正常tau稳态调控，有利于可溶性致病性tau物种和后期聚集相关病理的形成。
cis P-tau的另一项被提出的病理特征是促进毒性tau传播的能力。实验研究表明，cis P-tau可能表现为类朊病毒毒性构象体，并促成受体神经元中的tau相关病理。更广泛地，tau传播可能涉及外泌体介导的释放、突触传递和邻近神经元摄取，这些机制可能促成tau病理沿解剖连接脑网络的刻板传播。这些发现支持cis P-tau比trans构象具有更大致病性和传播潜力的观点。
病理上，cis P-tau作为上游毒性构象体，可触发多种下游级联反应，包括线粒体损伤、氧化应激、突触功能障碍、神经炎症和神经元丢失。除神经元效应外，cis P-tau相关病理可能激活小胶质细胞和星形胶质细胞炎症反应，进一步放大神经元损伤和疾病进展。重要的是，将纯化cis P-tau实验性给予野生型（而非tau缺失）小鼠脑内足以在成熟NFT形成前诱导cistauosis、神经退行性变化和认知障碍，支持其作为早期致病驱动因子而非晚期tau聚集的单纯副产物的角色。
2.3. Pin1失调与Cistauosis：跨tau蛋白病的统一机制
现代神经退行性变研究的主要概念进展之一是认识到多种神经疾病可能汇聚于涉及Pin1功能障碍和cis P-tau积累的共享致病通路。传统上，tau蛋白病主要被分类为以成熟tau聚集体为特征的慢性神经退行性疾病，包括AD、皮克病、皮质基底节变性和进行性核上性麻痹。然而，越来越多的证据表明，急性脑损伤、血管功能障碍、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和全身性炎症疾病也可诱导病理性tau构象变化。
Pin1–cis P-tau轴提供了连接这些看似不同疾病的机制框架。多种病理条件——涵盖传统和非传统tau蛋白病——汇聚于Pin1–cis P-tau轴的失调和随后cistauosis相关通路的激活。
重要的是，作为一种应激反应酶，Pin1活性受细胞氧化还原状态、磷酸化状态和细胞内定位的精确调控。在生理条件下，这种调控确保平衡的tau周转并防止毒性tau构象体在应激下积累。然而，过度或持续的应激或损伤，如缺氧或氧化应激、损伤、炎症和衰老，可能逐渐损害Pin1活性，使神经元易发生cis P-tau积累和神经退行性变。
2.3.1. 疾病中Pin1失活的机制
多种tau蛋白病共有的核心特征之一是Pin1的病理失活，这可能导致毒性cis P-tau积累和cistauosis启动。多种疾病相关机制损害Pin1活性，包括氧化抑制、被病理性tau隔离、抑制性磷酸化和转录下调。这些机制通常共存并协同放大神经元功能障碍。
氧化抑制：氧化应激是神经退行性疾病中Pin1功能障碍的主要机制之一。在衰老、线粒体功能障碍、缺氧、缺血或创伤性损伤期间产生的活性氧（ROS）氧化Pin1 PPIase结构域内的催化半胱氨酸残基Cys113，破坏底物结合并消除异构酶活性。在AD脑中，氧化Pin1在海马和皮层神经元中显著积累，并与NFT负荷和认知衰退相关。TBI也可导致快速Pin1功能障碍和cis P-tau诱导，而ROS产生通常在损伤后数小时内达到峰值。重要的是，氧化失活产生恶性循环。降低的Pin1活性促进cis P-tau积累，而cis P-tau本身诱导线粒体功能障碍和进一步ROS产生。这种前馈环路可能放大进行性神经退行性信号。
被cis P-tau隔离：病理性cis P-tau积累可能与Pin1重新分布或被隔离到不溶性tau聚集体中有关，从而减少功能性可溶性Pin1池。在AD脑中，Pin1与NFT和神经炎斑块内的过度磷酸化tau共定位。在TBI和CTE相关病理中也观察到类似的病理性cis P-tau积累和tau相关异常。该机制建立另一个致病性放大环路：Pin1的初始功能障碍导致cis P-tau积累，而病理性cis P-tau积累可能进一步促成Pin1隔离和顺反异构化破坏。随时间推移，进行性隔离严重损害神经元tau稳态。隔离还破坏核Pin1信号传导。正常情况下，Pin1参与核内转录调控和细胞存活通路。Pin1的胞质捕获因此可能促成超出tau病理本身的更广泛神经元功能障碍。
磷酸化介导的抑制：Pin1活性和底物结合受抑制性磷酸化事件的负调控，这可损害底物识别和催化异构酶活性。具体而言，Pin1在Ser16的磷酸化破坏WW结构域的底物识别，而死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）介导的Ser71磷酸化抑制PPIase结构域内的催化活性。两种修饰均降低Pin1催化的顺反转换效率，使tau构象平衡转向病理性积累。与此同时，tau激酶如细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）和糖原合酶激酶-3β（GSK3β）的过度激活促进tau过度磷酸化，并增加AD、TBI、卒中和其他神经退行性疾病中磷酸化Pin1底物的负荷。这些激酶依赖性过程共同可损害Pin1活性与病理性tau磷酸化之间的平衡。
转录下调：衰老和慢性神经退行性变与Pin1表达和功能的逐渐下降相关。对AD脑的研究揭示受影响皮层和海马区域中Pin1 mRNA和蛋白水平显著降低。年龄相关的Pin1定位和功能改变也已在与神经元脂褐素积累相关的背景下被描述。主要在癌症和细胞应激背景下鉴定的几种microRNA，包括miR-200b、miR-296-5p和miR-874，已被证明负调控Pin1表达。慢性炎症和细胞应激相关信号可能通过表观遗传修饰和转录抑制机制进一步降低Pin1表达。降低的Pin1表达降低了神经元维持tau构象稳态的能力，并可能促成年龄相关的痴呆易感性。由于衰老代表大多数tau蛋白病的最强风险因素，慢性Pin1下调可能构成疾病进展中的重要起始事件。
总之，氧化应激、病理隔离、抑制性磷酸化和转录抑制汇聚于多种神经疾病中损害Pin1活性。无论起始损伤如何，下游后果仍是病理性cis P-tau积累和cistauosis启动。
2.3.2. Cistauosis：早期tau蛋白病级联反应
术语“cistauosis”最初被提出作为概念框架，用于描述在不可逆神经退行性变之前由cis P-tau积累启动的早期可溶性tau介导的致病级联反应。与强调晚期NFT积累的经典tau蛋白病模型不同，cistauosis强调在不可逆神经退行性变之前发生的早期可溶性tau介导的神经元功能障碍。
Cistauosis被提出涉及与cis P-tau积累相关的多种下游病理过程，包括轴突损伤、线粒体功能障碍、突触变性、神经炎症和类朊病毒tau传播。重要的是，这些过程先于明显NFT形成，支持可溶性构象改变的tau作为早期上游致病驱动因子的观点。
急性诱导：cistauosis的定义性特征之一是其对神经元应激的快速诱导。在实验性TBI模型中，cis P-tau在损伤后数小时内可检测，远早于传统tau聚集体。在脑缺血后和早期AD病理期间也观察到类似的cis P-tau早期诱导。急性诱导被认为与快速Pin1失活密切相关。机械损伤、缺氧、炎症和ROS产生已被证明或提出损害Pin1催化活性，从而使tau平衡转向cis构象。由于tau在Thr231的磷酸化也在生理条件下发生，Pin1介导的异构化失败可能将正常tau调控转向病理性cistauosis。重要的是，cis P-tau诱导先于明显神经元死亡，提示早期cistauosis是潜在可逆的治疗窗口。此阶段的早期干预因此可能阻止下游神经退行性进展。
轴突特异性：早期cistauosis在疾病初始阶段显著与轴突病理和营养不良性神经突相关。长轴突特别依赖完整微管网络进行线粒体、囊泡和蛋白质的长距离运输。由于cis P-tau使微管不稳定，轴突运输可能逐渐受损。一项实验研究证明cis P-tau诱导后早期肿胀营养不良性神经突的积累。这些异常类似于AD和CTE脑中报道的早期神经突和轴突病理。线粒体运输失败通过损害三磷酸腺苷向突触的递送进一步加剧神经元功能障碍。局部能量耗竭促成突触变性和最终神经元凋亡。cis P-tau的早期轴突定位将cistauosis与主要位于胞体树突的晚期NFT病理区分开来。该观察支持轴突功能障碍代表tau介导神经退行性变中关键起始事件的观点。
类朊病毒样传播：cistauosis的定义性特征是病理性tau跨神经元网络的进行性传播。cis P-tau类朊病毒样传播的直接证据来自将纯化cis P-tau立体定向注射到野生型小鼠皮层的研究，导致进行性神经退行性变、远离注射位点脑区中的cis P-tau积累以及相关轴突和突触病理。值得注意的是，这些病理和行为效应在tau敲除小鼠中注射cis P-tau后不存在，证明内源性tau是cis P-tau诱导传播所必需的。该研究为cis P-tau的类朊病毒样传播提供了直接实验支持，并提示致病性cis P-tau可在初始暴露位点之外传播tau依赖性病理。这种类朊病毒样机制可能促成tau病理的逐步解剖传播。在AD中，tau病理以高度刻板模式从内嗅皮层进展至海马和新皮层区域。在CTE和其他tau蛋白病中也报道了类似的基于网络的传播。外泌体似乎在tau传播中发挥重要作用。这些细胞外囊泡携带病理性tau物种在细胞间传递，并可能通过脑脊液和循环促进长距离传播。重要的是，构象特异性抗体不仅靶向细胞内还靶向细胞外cis P-tau，从而在实验模型中有效阻断cistauosis传播。该发现强调病理传播作为可治疗过程。
进行性神经退行性变：持续性cistauosis被提出促成以突触功能障碍、神经元丢失、胶质增生和最终NFT形成为特征的进行性神经退行性变。随时间推移，可溶性cis P-tau寡聚体积累并可能逐渐损害细胞清除通路，进一步促进tau聚集和神经退行性变。神经炎症在疾病进展期间变得越来越突出。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞释放细胞因子、补体蛋白和ROS，放大神经元损伤。慢性炎症可能通过氧化应激进一步损害Pin1功能，强化病理反馈环路。最终，持续性cis P-tau积累促进进行性tau寡聚化和与NFT病理相关的不溶性纤维状聚集体形成。重要的是，越来越多的证据表明，NFT代表早期cistauosis的相对晚期下游后果，而非主要起始毒性物种。该模型重新构建了当前对tau蛋白病进展的理解。与其将NFT视为疾病的主要驱动因素，当前证据表明早期可溶性cis P-tau在不可逆纤维状聚集体和NFT形成之前很久就启动神经元功能障碍和cistauosis。
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传统tau蛋白病中的Pin1–cis P-tau轴
3.1. AD
AD是痴呆最常见原因，病理特征为细胞外淀粉样蛋白-β斑块、细胞内NFT、突触变性和进行性神经元丢失。尽管经过数十年深入研究，当前批准的治疗仅提供有限的疾病修饰效果，且不能完全阻止疾病进展。
经典淀粉样级联假说提出，淀粉样蛋白-β积累代表驱动下游tau病理和神经退行性变的起始致病事件。然而，多项观察突出了该模型的局限性，并提示额外致病机制促成疾病进展。认知衰退与tau病理的相关性强于与淀粉样蛋白负荷的相关性，抗淀粉样蛋白治疗在大规模试验中仅显示适度临床获益。
令人信服的证据表明，cis P-tau代表AD中的早期病理物种。病理性cis P-tau积累似乎并非仅仅是淀粉样蛋白-β沉积的晚期继发后果，而是在早期疾病阶段出现并可能积极促成疾病进展。
3.1.1. AD中的Pin1功能障碍
Pin1功能障碍在AD脑中已被充分记录。Pin1活性和表达在易损海马和皮层区域均降低。重要的是，这些降低与tau病理严重程度和认知衰退密切相关。氧化应激代表AD中Pin1损伤的主要机制。AD神经元内增加的ROS产生氧化催化Cys113并抑制Pin1活性。氧化且功能受损的Pin1在具有严重tau病理的AD海马区域积累。Pin1与tau聚集体的关联可能进一步减少AD脑中可溶性功能性Pin1的可用性。该过程可能通过限制功能性Pin1的可用性进一步加剧cis P-tau积累，潜在地产生致病性前馈循环。翻译后修饰和异常激酶信号传导可进一步损害AD中的Pin1催化活性。同时，CDK5和GSK3β的过度激活促进tau过度磷酸化并加速tau病理进展。这些过程共同可协同增强cis P-tau积累和下游神经退行性变。衰老相关的Pin1下降或缺陷可能增加神经元对AD相关病理的易感性。人类和实验研究表明神经退行性背景下Pin1水平降低，并与tau病理严重程度和认知损伤相关。遗传研究进一步将PIN1启动子多态性和表达改变与AD易感性增加联系起来。值得注意的是，这种Pin1缺陷显示性别特异性：新皮层和边缘区域中降低的PIN1表达与女性（而非男性）AD患者的认知和神经病理表型相关。鉴于AD不成比例地影响女性，且同一轴在子痫前期（一种女性特异性疾病）中运作，这一点特别值得关注。
实验模型强烈支持Pin1在AD相关神经退行性过程中的重要作用。Pin1敲除小鼠发展年龄依赖性tau过度磷酸化、突触变性和认知障碍。然而，Pin1具有tau以外的多种底物，包括参与APP加工、转录调控、凋亡和炎症信号传导的蛋白质。因此，全球Pin1缺陷后观察到的神经表型不能完全归因于cis P-tau积累。更具体的cis P-tau致病贡献证据来自直接操纵cis构象体而非全球Pin1的实验。cis P-tau构象特异性单克隆抗体（cis mAb）选择性靶向cis P-tau同时保留trans构象体，且cis mAb治疗在多种实验模型中减弱cis P-tau相关病理和功能异常。此外，给予纯化cis P-tau诱导小鼠进行性神经退行性和行为异常，可被cis mAb治疗减弱。这些构象特异性干预和功能获得实验为cis P-tau的致病贡献提供了比单独Pin1敲除表型更直接的证据。
总之，现有证据支持Pin1功能障碍在病理性tau构象失调中的关键上游作用，而cis P-tau依赖性和其他Pin1依赖性机制的相对贡献有待进一步阐明。
3.1.2. cis P-tau作为AD早期致病物种
理解tau病理的主要进展之一是认识到cis P-tau可在明显NFT形成之前的AD相关病理早期阶段积累。在人脑中，cis P-tau在轻度认知障碍（MCI）和Braak I-II期组织中可检测，提示cistauosis可能在明显痴呆发作前开始。实验研究表明，cis P-tau优先在淀粉样斑块周围的营养不良性神经突中积累。这些神经突异常的特征为严重微管破坏、线粒体运输失败和突触变性。cis P-tau因此可能促成传统上归因于淀粉样蛋白-β病理的神经毒性。淀粉样蛋白相关的氧化和神经元应激可损害Pin1活性并促进早期cis P-tau积累，从而促进下游tau介导的突触和神经退行性级联反应。实验研究进一步提示，病理性cis P-tau可通过类朊病毒样机制跨神经元传播并播种邻近细胞中正常tau的病理转化。然而，这些实验传播机制在多大程度上解释人类AD中tau病理的解剖进展仍有待确立。
3.1.3. AD中cis P-tau导向免疫治疗的临床前潜力
cis P-tau作为早期致病构象体的鉴定导致了选择性靶向病理性cis异构体的cis mAb的开发。临床前研究提供了令人鼓舞的证据，表明cis P-tau导向抗体可修饰病理性tau相关结局；然而，这些发现的解释关键取决于所用实验模型。
在发展年龄相关tau病理和神经退行性变的人源化tau（hTau）小鼠中，cis mAb治疗已被报道减少cis P-tau积累并限制神经元和功能异常的进展。在一项预防范式中，小鼠在治疗前四个月接受300 μg cis mAb腹腔注射，随后每隔一周给药一次，而一项独立干预研究对具有已确立tau病理和记忆缺陷的13月龄hTau小鼠每周腹腔注射300 μg。这些发现提供了证据，表明靶向cis P-tau不仅可预防还可改善已确立tau蛋白病模型中tau蛋白病、神经退行性变和脑功能障碍的发展与进展。
最近，一种与humanized cis P-tau mAb（PNT001）具有相同互补决定区的小鼠抗体（mPNT001）在表达突变人P301L tau的雌性Tg4510小鼠中进行了评估。从1.5至6.5月龄每周腹腔注射20或60 mg/kg mPNT001改善了选定的认知和突触结局，并减少了多项病理终点，包括血清神经丝轻链、神经炎症标志物、不溶性tau物种和成熟神经原纤维病理，特别是在较高剂量下。在包含淀粉样病理的其他AD模型中评估cis P-tau导向抗体的治疗功效将非常重要。
3.2. TBI和CTE
TBI每年影响数千万人，被广泛认为是增加慢性神经退行性疾病和痴呆风险的重要环境因素。复发性轻度创伤性脑损伤，特别是在运动员和军人中，与CTE的发生密切相关。CTE是一种进行性神经退行性疾病，特征为广泛tau蛋白病变、认知衰退、情绪和行为异常以及运动功能障碍。多年来，急性创伤性脑损伤与延迟神经退行性变之间的分子联系缺乏清晰性，主要因为人类致命急性脑损伤后不易检测到明显tau病理。然而，脑损伤后数小时内cis P-tau的快速和强健诱导为解释创伤后tau蛋白病变和随后的神经退行性变提供了直接机制证据。
3.2.1. 急性TBI：快速Pin1失活和cis P-tau诱导
创伤性脑损伤快速诱导cistauosis，cis P-tau在创伤后数小时内特异性出现在受损轴突中。这种快速诱导先于可检测的NFT或广泛神经元丢失，表明cistauosis代表对创伤的最早病理反应之一。损伤期间产生的ROS氧化催化Cys113并抑制异构酶活性。同时，创伤相关激酶激活增强tau在Thr231的磷酸化，增加病理性cis转换的底物可用性。磷酸化增加和异构化受损的组合强烈有利于cis P-tau积累。
轴突病理在cis P-tau诱导后迅速发展。实验研究揭示损伤后不久出现严重微管破坏、轴突肿胀、线粒体运输受损和突触功能障碍。这些异常与人类TBI脑中观察到的早期病理密切相似。重要的是，升高的cis P-tau不仅在受损脑组织中可检测，还可在TBI后的脑脊液和外周血中检测。血浆cis P-tau水平与损伤严重程度相关，并可能预测长期神经结局。
值得注意的是，cis P-tau积累在创伤性脑损伤后早期出现并先于明显NFT形成。早期创伤后病理的特征为轴突cis P-tau积累和可溶性致病性tau物种形成，支持cistauosis可能启动慢性创伤性神经退行性变的假说。
靶向cis P-tau的构象特异性单克隆抗体已在创伤性脑损伤和创伤相关tau蛋白病的实验模型中展示强健的神经保护效果。在急性损伤范式中，cis mAb给药减少损伤诱导的cis P-tau积累，保留轴突完整性，并减轻损伤后的结构和功能性神经元损伤。
创伤后cistauosis的另一关键特征是其持续性。尽管许多急性损伤反应随时间消退，cis P-tau可在初始创伤后长时间保持慢性升高并继续传播病理。这种持续病理过程可能有助于解释TBI后观察到的延迟神经退行性后果。
3.2.2. 慢性TBI/CTE：持续性cis P-tau驱动进行性tau蛋白病
重复性TBI被认为促进累积性cis P-tau积累和CTE特征的进行性神经退行性变。对被诊断为CTE的运动员的尸检检查揭示皮层和深层脑结构中广泛tau病理，cis P-tau已在这些病理病变中被鉴定并作为早期致病物种被涉及。
临床上，CTE中的慢性tau病理与认知障碍、情绪障碍、冲动性、抑郁和运动功能障碍相关。神经精神表现可能反映受tau病理影响的易损额叶和边缘脑区域内进行性功能障碍。
致病性tau物种的持续传播可能促成重复性脑损伤后的进行性神经退行性变，这有助于解释为何CTE症状常在重复性头部创伤后数年或数十年出现。初始损伤可能触发持续性低水平cistauosis，随时间逐渐传播和积累，可能促成延迟临床表现。
重复性轻度TBI的实验模型表明，cis mAb干预可在损伤后数月显著抑制长期tau病理进展并减少慢性神经退行性负荷。这些发现与支持类朊病毒样tau传播作为连接神经网络内进行性病理扩散驱动因素的更广泛证据一致。
重要的是，TBI与AD和相关痴呆的长期风险增加相关，持续性cis P-tau病理为脑损伤与加速神经退行性衰老之间提供了潜在机制联系。
总之，这些发现支持cis P-tau作为创伤诱导神经退行性变的早期和功能上重要的介质的概念。靶向病理性tau构象体因此代表TBI和CTE相关神经退行性疾病的有前景的疾病修饰策略。
3.3. 其他原发性tau蛋白病中的证据和知识空白
Pin1–cis P-tau轴是否广泛促成其他原发性tau蛋白病仍定义不足。早期神经病理学研究报道了皮克病和17号染色体连锁额颞叶痴呆伴帕金森综合征（FTDP-17）中Pin1分布改变及其与构象改变的pThr231 tau的关联，提示Pin1失调可能参与选定的非AD tau蛋白病。然而，这些研究未使用当前可用的cis构象特异性抗体，因此不直接确立cis P-tau或cistauosis的存在。在同一研究中，进行性核上性麻痹（PSP）中Pin1免疫反应性稀疏且很少与构象改变的pThr231 tau共定位，提示Pin1相关机制在tau蛋白病之间可能差异显著。最近，对人类tau蛋白病脑的比较分析报道AD和嗜银颗粒病（AGD）中cis pThr231-Pro232 tau增加，同时在PSP、皮质基底节变性（CBD）和皮克病中展示不同tau磷酸化谱。目前缺乏将Pin1功能障碍与cis P-tau积累联系起来或证明cistauosis在PSP、CBD、皮克病或原发性年龄相关tau蛋白病（PART）中因果作用的直接证据。未来使用验证的构象特异性检测和疾病相关模型的研究将需要确定cis P-tau是否代表共享致病机制或疾病选择性通路。
- 4.
非传统tau蛋白病中的Pin1–cis P-tau轴
4.1. 缺血性卒中和VaD
缺血性卒中是世界范围内残疾和认知障碍的主要原因之一。卒中幸存者经常发展长期血管性认知障碍和痴呆，但连接急性缺血性损伤与慢性神经退行性变的分子机制仍不完全清楚。
近期证据表明，Pin1–cis P-tau轴的失调可能代表连接脑缺血与进行性血管性神经退行性变的机制之一。缺血和低灌注相关应激可能主要通过Pin1的氧化失活和增强的tau磷酸化，在脑血管损伤后破坏正常Pin1介导的tau异构化。除氧化失活外，缺血和低灌注应激还涉及特定的激酶驱动Pin1丢失途径。DAPK1磷酸化Pin1并抑制其脯氨酰异构酶活性，且脑损伤后DAPK1激活驱动cis P-tau积累和神经退行性变，而DAPK1抑制减弱两者。CDK5通过calpain介导的p35向p25转换的平行激活进一步促进卒中后两个半球的tau过度磷酸化。这些通路共同提供了缺血性损伤与启动cistauosis的Pin1介导tau调控丢失之间的明确分子联系。慢性脑低灌注是血管性认知障碍的主要促成因素，可能创造有利于cistauosis相关神经退行性变的条件。脑血流持续减少诱导缺氧相关线粒体功能障碍和氧化应激，这些条件可能损害Pin1活性并有利于持续性cis P-tau积累和进行性血管性tau蛋白病。同时，炎症激活可能进一步放大神经元损伤并促进病理性tau传播。
在脑缺血实验模型中，cis P-tau在梗死周围区域快速积累并随时间逐渐增加，先于广泛神经元死亡。在这些临床前环境中，构象特异性抗cis P-tau治疗已在实验性缺血性损伤中显示神经保护效果，包括改善神经元存活、保留轴突完整性和增强功能恢复。将Pin1–cis P-tau轴与VaD联系起来的最直接证据来自结合人类VaD脑样本和双侧颈总动脉狭窄（BCAS）小鼠模型的研究，该模型被广泛用于模拟血管性认知障碍和痴呆的关键方面。在所有检查的人类VaD脑样本中检测到强健的cis P-tau积累，而缺乏定义经典
