《Polymers》：Effects of Node Fillet Radius on Compressive Properties and Energy Absorption of FDM-Fabricated PETG Auxetic Honeycombs
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广泛的临床研究已经令人信服地证明，真菌感染构成了日益严重的全球健康威胁。白色念珠菌（Candida albicans）、耳念珠菌（C. auris）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）和新隐球菌（Cryptococcus neoformans
广泛的临床研究已经令人信服地证明，真菌感染构成了日益严重的全球健康威胁。白色念珠菌（Candida albicans）、耳念珠菌（C. auris）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）和新隐球菌（Cryptococcus neoformans）被世界卫生组织（WHO）列为关键优先级真菌，原因是它们广泛流行、侵袭性真菌病相关的高死亡率以及耐药菌株的不断增多。目前可用的抗真菌药物库包含四大类（唑类、多烯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶），严重不足。对这些药物的耐药性在全球范围内不断升级，而新药的批准速度却异常缓慢。本综述全面概述了关键优先级真菌对传统及新兴抗真菌药物产生耐药性的分子机制，包括近期获批和研究中的药物如奥替康唑（oteseconazole）、瑞沙芬净（rezafungin）、艾布昔芬净（ibrexafungerp）、福司马诺吉普（fosmanogepix）和奥洛罗芬（olorofim）。研究人员审视了当前克服耐药性的策略，包括联合治疗、药物再利用、靶向递送、抗生物膜方法、免疫疗法以及天然抗真菌化合物的应用。特别强调了源自植物、动物、细菌和真菌的抗真菌肽（AFPs）及其合成类似物，所有这些物质均已被证实对关键优先级真菌有效。本综述主要聚焦于AFPs的分子靶点，以及在长期暴露下真菌耐药性的发展情况，并与传统抗真菌药物进行比较，以评估其作为下一代抗真菌药物原型的潜力。
2. 关键优先级WHO真菌中的传统与新型抗真菌药物及耐药性
近期数据表明，WHO关键优先级真菌对所有四类目前在临床上用于治疗浅表和侵袭性真菌病的抗真菌药物均产生了耐药性。这极大地限制了治疗选择并恶化了临床结局。
2.1. 唑类
唑类药物对念珠菌属（Candida）、曲霉属（Aspergillus）和隐球菌属（Cryptococcus）真菌具有活性，是许多临床病例的首选药物，但主要具有抑菌作用并伴有严重副作用。耳念珠菌和白色念珠菌采用大致相似的分子策略来逃避唑类药物作用，但两者的耐药性临床和流行病学模式差异显著。白色念珠菌的耐药性主要是长期暴露于唑类药物的结果。耳念珠菌分离株通常对氟康唑敏感性降低，且多数携带额外的ERG11基因耐药突变。隐球菌性脑膜炎的唑类耐药临床数据显示出相当大的变异性。烟曲霉的唑类耐药分离株在临床环境中越来越常见，损害了一线唑类药物的疗效，其耐药性既可源于长期治疗，也可源于环境暴露于农业唑类杀菌剂。
2.2. 多烯类
在多烯类药物中，两性霉素B（AmB）具有杀菌活性，用于治疗危及生命的真菌病，但其特点是高毒性。白色念珠菌的多烯类耐药性远少于唑类耐药性，涉及甾醇代谢及其转录调控的改变。耳念珠菌对AmB的敏感性通常显著低于其他念珠菌物种，这主要归因于膜甾醇组成、适应性线粒体反应和氧化还原稳态的改变。新隐球菌对AmB的耐药性被认为极为罕见。烟曲霉很少对AmB产生耐药性，其分子基础尚不明确。
2.3. 棘白菌素类
棘白菌素类对大多数念珠菌物种具有杀真菌作用，是治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的一线药物。白色念珠菌和耳念珠菌的棘白菌素耐药性通常源于影响葡聚糖合酶催化亚基的突变。棘白菌素对新隐球菌无效，该真菌表现出内在耐药性，原因在于其大的多糖荚膜和独特的细胞壁结构，以及保护性信号通路的激活。在侵袭性曲霉病中，棘白菌素仅对曲霉属具有抑菌作用，因此常与多烯类或唑类联用以达到协同效果。
2.4. 核苷类似物、抗代谢物
5-氟胞嘧啶（5-FC）发挥抑菌作用，因其治疗窗窄、肝毒性显著且易产生快速耐药性而不作为单药治疗，但与AmB联用是治疗隐球菌感染等侵袭性真菌病联合方案的一部分。白色念珠菌和新隐球菌中控制5-FC转运和代谢的关键途径高度保守，导致类似的耐药机制。烟曲霉主要通过pH依赖的嘌呤-胞嘧啶通透酶调节来减少细胞内5-FC暴露。
2.5. 羟基吡啶酮类
环吡酮是唯一用于治疗白色念珠菌引起的阴道念珠菌病的羟基吡啶酮类药物。即使经过数十年的临床应用，也未观察到真菌对其产生耐药性。
2.6. 新型抗真菌药物
奥替康唑是一种四唑类抗真菌药，对真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶的选择性远高于人细胞色素P450酶，于2022年获批用于非育龄期女性复发性外阴阴道念珠菌病。瑞沙芬净是新一代棘白菌素，通过化学修饰提高稳定性并延长半衰期，可实现每周一次给药，于2023年获批用于治疗选择有限或无替代方案的成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。艾布昔芬净是一种三萜类葡聚糖合酶抑制剂，其口服制剂于2021年和2022年获批用于外阴阴道念珠菌病。福司马诺吉普是一种磷酸酯前药，属于新型真菌肌醇酰基转移酶Gwt1抑制剂，正在两项III期项目中进行评估。奥洛罗芬是一种首创的乳清酸类药物，靶向真菌II型二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），2026年报告了针对不适合唑类治疗的侵袭性曲霉病患者的积极III期结果。奥培康唑是一种设计用于吸入给药的吸入性三唑类CYP51抑制剂，其III期试验因中期分析显示不利的疗效和临床结局信号而于2026年终止。
3. 克服WHO关键优先级真菌耐药性的策略
迄今为止，已提出多种策略来克服关键优先级真菌的耐药性，包括联合治疗、药物再利用、靶向递送、抗生物膜方法、免疫疗法以及天然抗真菌化合物的使用。
3.1. 联合治疗
联合治疗是一种有前景的方法，它利用不同作用机制的药物来减少每种抗真菌剂的剂量，从而降低毒性和耐药风险。一些组合已用于治疗真菌病，例如唑类与棘白菌素或多烯类的组合。
3.2. 药物再利用
药物再利用是利用已获批的药物寻找新的治疗适应症，以减少抗真菌药物开发的时间和成本。某些抗生素、抗癌药、他汀类药物、布洛芬和神经安定药等也显示出抗真菌活性。
3.3. 靶向递送
各种纳米载体已被研究用于降低毒性并提高抗真菌药物的溶解度、稳定性和靶向效率。目前，脂质体两性霉素B仍是唯一市售且临床获批的抗真菌纳米制剂。
3.4. 抗生物膜策略
生物膜耐药性由细胞外基质、组成型外排泵活性和代谢不活跃的持留细胞驱动。克服生物膜耐药性的主要策略是联合治疗，将常规抗真菌药与非抗真菌药、天然化合物或其他抗真菌剂配对使用。
3.5. 免疫疗法
基于免疫的治疗是另一种根本重要的克服耐药性的方法。目前正在研究的策略包括疫苗、基于细胞的疗法、基于细胞因子的疗法和基于抗体的免疫疗法。目前尚无获批用于临床的抗真菌疫苗，但多个候选疫苗处于临床前或人体试验阶段。细胞疗法包括粒细胞、树突状细胞（DCs）、自然杀伤细胞（NKs）、T淋巴细胞以及经改造的CAR-T和CAR-NK细胞疗法。多种细胞因子在治疗真菌感染中的应用已得到证实。使用单克隆抗体（mAbs）的免疫疗法在临床前研究中显示出对抗侵袭性真菌病的前景。
3.6. 天然抗真菌化合物
天然化合物，如植物和真菌的次生代谢产物以及来自各种来源的抗菌肽（AMPs），因其结构多样性和多重作用机制而被视为有希望的替代品。脂肪酸、植物萜类、黄酮类、皂苷以及内生真菌的代谢产物均显示出抗真菌活性。
4. 针对WHO关键优先级真菌有活性的抗真菌肽
本部分重点介绍了从细菌、真菌、植物、动物和人类来源中发现的、对关键优先级真菌有效的抗真菌肽（AFPs）。
4.1. 植物源
植物防御素、橡胶蛋白样肽以及其他类别的植物源AFP均显示出对关键优先级真菌的活性。
4.2. 动物源
动物源的AFP包括β-发夹肽（如鲨肽素I、戈麦辛）、乳铁蛋白肽B、昆虫防御素样肽（如果蝇霉素、海利霉素、白蚁素）以及蛙皮素等。
4.3. 人源
人源AFP如导管素LL-37、富组蛋白、人β-防御素（HBDs）和人α-防御素在抵御关键优先级真菌方面发挥重要作用。
4.4. 细菌源
一些细菌素及其衍生物，如乳酸菌素A、肠球菌素AS-48的片段以及链霉菌来源的几丁质结合蛋白AFP1，也显示出抗真菌活性。
4.5. 真菌源
真菌来源的AFP主要包括小型、富含半胱氨酸的阳离子分泌性化合物，如NFAP2、PAF、PeAfpA和SP1。
4.6. 工程化肽变体
基于天然AFP的结构，已产生大量合成短肽，通过引入阳离子残基、疏水残基以及末端修饰等策略来提高活性和稳定性。一些变体如PL-18和CZEN-002已进入临床试验。
4.7. AFP临床应用的转化障碍
尽管AFPs显示出巨大潜力，但其临床应用面临多重障碍，包括对哺乳动物细胞的潜在毒性、对蛋白酶的快速降解、体内功效数据主要集中在浅表感染模型以及对所有四种关键病原体的临床前测试不足等。目前仅有少数AFPs推进到临床试验，且无一进入II期以上阶段。
5. 抗真菌肽的耐药性及其可能机制
现有研究表明，与常规抗真菌药相比，许多AFPs在长期体外暴露实验中诱导耐药性的倾向较低，这可能与其多靶点的膜作用机制有关。然而，关于真菌对AFPs产生耐药性的潜在机制的研究仍然有限。现有证据表明，AFPs的细胞内积累减少、真菌细胞壁和膜的重塑以及应激反应通路的激活可能导致真菌对AFPs的敏感性降低。
