《International Journal of Molecular Sciences》：The Wound–Heart Axis: Can Chronic Wounds Contribute to Cardiac Dysfunction?
传统上，慢性伤口（包括糖尿病足溃疡（DFUs）、压力性损伤（PUs）、静脉性腿部溃疡（VLUs）、动脉性溃疡、炎症性和自身免疫相关性溃疡、感染性慢性伤口以及不愈合的术后伤口）被视为皮肤和软组织损伤的局部疾病。然而，这些病变日益被认为是慢性炎症状态，其后果超出伤口床范围，且常发生于全身性功能障碍的背景下。在不同伤口类型中，共同特征包括持续性炎症、氧化应激、内皮功能障碍、免疫失衡、蛋白酶失调、感染或生物膜负荷、代谢紊乱以及再生信号受损。这些异常可能促进全身性细胞因子释放、血管功能障碍、神经体液激活、氧化损伤和适应不良性重塑。已知心脏功能障碍可损害伤口愈合。相反，慢性不愈合伤口是否与心脏损伤相关或可能促成导致心力衰竭的心脏损伤，目前尚不充分明确。新兴的流行病学和机制性证据表明，慢性不愈合伤口可能放大心血管应激，尤其是在患有糖尿病、肥胖、衰弱、肾脏疾病或已有血管疾病的易感患者中。本叙述性综述探讨了慢性不愈合伤口可能促成全身性心血管应激和心脏功能障碍这一概念性假说。本综述整合了临床和机制性研究机遇，概述了潜在通路（包括细胞外囊泡（EV）信号传导），并强调了伤口-心脏轴中的关键知识空白和治疗意义。
1. 引言
慢性伤口被定义为无法通过正常修复阶段进行有序和及时愈合反应、且未能实现完全解剖和功能恢复的伤口。它们包括糖尿病足溃疡（DFUs）、静脉性腿部溃疡（VLUs）、动脉性和混合性缺血性溃疡、炎症性和自身免疫相关性溃疡、感染性慢性伤口、不愈合的术后伤口，以及褥疮和挤压伤进展为慢性压力性损伤（PUs）的情况。尽管通常被视为皮肤和软组织的局部缺损，慢性伤口日益被理解为以持续性炎症、微血管功能障碍、代谢紊乱、免疫失调和修复信号受损为特征的全身性病理表现。慢性伤口的临床负担巨大，常被描述为发达国家的“无声流行病”，估计每年给美国医疗保险（Medicare）造成225亿美元的费用。全球伤口护理费用估计高达1486.5亿美元。这些伤口与疼痛、感染、住院时间延长、活动受限、生活质量受损和高复发率相关。它们常发生于患有糖尿病、高龄、慢性肾病、衰弱和心血管疾病（CVD）的患者中。
心脏与伤口愈合之间的关系从心脏代谢疾病导致慢性伤口的角度已得到充分确立。糖尿病和肥胖诱导的缺血性CVD及心力衰竭发作导致灌注减少、微循环和氧输送受损、内皮功能障碍、适应不良性神经体液激活和全身性炎症，这些均可削弱组织修复，导致慢性伤口。相反，慢性伤口是否对心脏应激和功能障碍产生反向贡献仍不完全清楚。这一问题具有临床相关性，因为慢性伤口是炎症性、氧化性、代谢性和血流动力学应激以及可导致脓毒症等致命性病理的感染的持续性来源。原则上，这些信号可能超出伤口床并影响包括心脏在内的远处器官。即使在无既往CVD或主要心脏代谢危险因素的原本健康个体中，持续性不愈合伤口也可能成为能够导致心脏功能障碍和损伤的全身性炎症应激的持续来源。在肥胖、糖尿病、高龄或衰弱患者群体中，其心血管储备可能已受损，心血管风险可能加剧，心肌更易因慢性伤口引起的炎症攻击增加而遭受结构和功能损伤。
深入理解连接慢性伤口生物学与心肌损伤的分子连续体至关重要。本叙述性综述的主要目的是探索和发展慢性不愈合伤口可能作为全身性心血管应激的主动放大器并可能促成心脏功能障碍这一新兴假说。次要目的是定性地绘制和整合与所提出的伤口-心脏轴相关的现有临床、流行病学和机制性证据。因此，在本概念性叙述性综述中，我们首先总结主要慢性伤口表型的临床负担和心血管相关性。然后概述将慢性伤口与心脏功能障碍联系起来的合理机制，包括内皮损伤、细胞因子介导的心肌应激、促纤维化重塑、氧化和线粒体应激、适应不良性神经体液激活、感染相关的先天免疫信号传导、慢性炎症引起的贫血以及身体失健。我们还讨论了细胞外囊泡（EV）介导的信号传导作为伤口-心脏通讯的候选机制，并指出了该领域的主要知识空白和未来治疗方向。
综述方法与文献检索
本文以概念性叙述性综述的形式撰写。文献检索具有选择性和叙述性，但在学科范围上有意保持广泛。我们纳入了来自伤口生物学、心血管医学、免疫学和血管生物学的代表性证据，以评估伤口-心脏轴的生物学合理性。相关文献通过检索PubMed、Google Scholar和Scopus（截至2026年6月24日）确定。检索词包括“慢性伤口”、“压力性损伤”、“糖尿病足溃疡”、“静脉性腿部溃疡”、“动脉性溃疡”、“不愈合手术伤口”、“挤压伤”、“心脏功能障碍”、“心力衰竭”、“心血管疾病”、“全身性炎症”、“内皮功能障碍”、“细胞外囊泡”和“微小RNA”等组合。还检查了相关文章和综述的参考文献列表以识别额外出版物。基于其与慢性伤口生物学、伤口全身性后果、心血管结局和潜在伤口-心脏信号传导机制的相关性，选择了同行评审的临床、流行病学、实验和机制性研究，以及综述、荟萃分析和相关临床指南。排除标准包括重复出版物；与慢性或不愈合伤口无关的研究；缺乏足够方法学或结局信息的研究；非同行评审出版物和未以英文发表的文献。本综述无意提供这些领域所有研究的详尽或系统性调查。
2. 主要慢性伤口表型及其心血管相关性
慢性溃疡包含一组病因多样的异质性伤口。首先，DFUs、VLUs、动脉性和混合性缺血性溃疡，以及炎症性或自身免疫相关性溃疡，由于潜在的挤压伤、糖尿病、外周血管疾病、静脉高压和自身免疫性疾病而发展为慢性溃疡，这些疾病独立增加心血管风险。在这些情况下，慢性伤口主要作为既往心血管易感性的标志物。其次，一旦形成，任何慢性伤口都可能作为全身性应激的介质或放大器，因为它可能成为持续性炎症、氧化应激、感染或生物膜负荷、疼痛、贫血、活动受限和代谢需求增加的独立来源，进而加剧心脏应激。这一作用可能对晚期PUs、感染性DFUs、复发性静脉溃疡以及不愈合的术后或挤压伤诱导的慢性溃疡尤为重要。第三，褥疮和由手术或挤压伤引起的不愈合伤口可能出现在既往无CVD诊断的患者中。此类伤口可能作为影响心血管健康的全身性炎症标志物的持续来源，从而可能促成新发CVD。这些慢性伤口体现了研究慢性伤口是否代表心血管疾病潜在独立贡献因素的临床相关场景。因此，慢性伤口不仅是潜在心脏代谢或自身免疫性疾病的后果，也可能是心血管应激的潜在放大器。
2.1. 压力性损伤（缺血-活动受限相关性伤口）
PUs源于长时间机械负荷（通常施加于骨性隆起）损害局部灌注，导致缺血性组织损伤、缺氧和坏死。它们最常见于老年人群、危重患者、活动受限患者和脊髓损伤患者。在美国，急性护理机构中报告了约250万例PUs，尽管该估计不包括居住在家中或护理机构的个体。压力性损伤的发生率因环境而异。对挪威一所大学医院四个重症监护病房（ICUs）的前瞻性队列评估报告称，12个月累积发生率为29%，排除I类损伤后为16%。伊朗阿尔达比勒医科大学附属ICU的一项回顾性研究报告三年累积发生率为13.56%。除引起局部组织损伤外，PUs与更高的死亡率、更长的住院时间、更高的感染风险和显著的经济负担密切相关。晚期III/IV期溃疡常并发深部感染、骨髓炎、贫血和复发性菌血症。当前指南还建议在怀疑全身性感染时进行血培养，在怀疑骨髓炎时进行骨活检。除上述全身性疾病负担外，IV期PUs可能促成心脏损伤；然而，这一可能性在临床上尚未得到充分界定。因此，目前没有研究或指南支持仅基于IV期PU进行心脏损伤或心力衰竭的常规筛查。目前，管理重点是减压、营养支持、感染控制、清创和适当情况下的重建。尚无有效治疗支持晚期PUs（如IV期PUs）的完全恢复，据报道，与无溃疡患者相比，IV期PUs患者一年内死亡风险增加25-40%。IV期PU诱导的高死亡风险是否部分由溃疡本身引起的持续性炎症和心血管风险（除基础疾病外）所致，文献中尚未探讨。
2.2. 糖尿病足溃疡（代谢-神经血管性伤口）
DFUs影响约19-34%的糖尿病患者一生中的某个时期。这些溃疡通过周围神经病变、微血管灌注受损、高血糖诱导的免疫功能障碍和重复性机械应激的联合作用而发展。慢性高血糖促进晚期糖基化终末产物形成、氧化应激、内皮功能障碍和巨噬细胞极化缺陷，所有这些均损害伤口愈合。除局部病理效应外，DFUs日益被认为是全身性心血管风险升高的标志物。近期证据表明，与无DFU的糖尿病患者相比，DFU患者发生缺血性心脏病、卒中和心血管死亡的风险显著更高。2024年的一篇叙述性综述进一步提出了“心-肾-代谢-足”关联，强调DFU患者通常携带更大的心血管危险因素、心力衰竭和慢性肾病负担，心血管死亡风险增加两倍以上；然而，该综述也强调，DFU中常规心血管筛查的临床价值仍有待确立。早期支持性临床数据表明，心血管评估在选定患者中可能仍然相关：当怀疑心脏疾病时，已提出心电图（ECG）和利钠肽检测。超声心动图可能有助于早期检测亚临床功能障碍，尽管这些方法尚未纳入正式的DFU筛查指南。与此一致，英国的一项观察性研究发现，将12导联ECG纳入常规多学科DFU护理是可行的，并经常促使药物调整或心脏病学转诊。然而，该研究未证明纳入该方法可显著降低总体死亡率。
2.3. 静脉性腿部溃疡（炎症性-静脉高压性伤口）
VLUs是最常见的慢性伤口类型，影响约1%的普通人群，占所有腿部溃疡的70%以上。这些伤口由静脉瓣膜解剖或功能缺陷引起的持续性静脉高压、微血管淤血和组织缺氧所致。由此产生的血流动力学紊乱促进白细胞捕获、内皮激活、毛细血管渗漏和持续性局部炎症，最终破坏皮肤屏障完整性并损害伤口愈合。静脉溃疡的发展由多种危险因素引起，包括高龄、静脉疾病家族史、高血压、缺乏身体活动、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和既往深静脉血栓形成（DVT）。VLUs发生于晚期慢性静脉疾病的谱系内，其导致过量的心血管发病率和死亡率。近期一项系统综述和荟萃分析报告称，晚期慢性静脉疾病患者，特别是临床-病因-解剖-病理生理学分类（CEAP）C5（已愈合静脉溃疡）和C6（活动性静脉溃疡）的患者，心血管事件和心血管死亡增加。
2.4. 动脉性和混合性缺血性溃疡
动脉供血不足性溃疡在外周动脉疾病（PAD）和大血管灌注减少的背景下发展。这些伤口反映晚期全身性动脉粥样硬化，常伴有冠状动脉疾病和脑血管疾病。混合性动静脉溃疡进一步说明了全身性血管病理与慢性伤口形成之间的重叠。在这种情况下，伴随的PAD可能是基础病因，因为混合病因的不愈合溃疡可能受益于动脉血运重建。动脉性溃疡，特别是发生于慢性肢体威胁性缺血中的溃疡，是晚期PAD的表现，识别出心血管风险极高的群体，其心肌梗死、卒中和死亡风险增加。近期数据显示，慢性肢体威胁性缺血患者面临重大不良心血管事件（MACE）的显著风险。随后，已为该人群开发了1年MACE预测模型。然而，动脉性溃疡的存在、严重程度或持续性独立促成心血管事件的程度仍不清楚。
2.5. 炎症性和自身免疫相关性溃疡
某些慢性伤口主要源于免疫失调而非灌注缺陷。实例包括坏疽性脓皮病、血管炎性溃疡和自身免疫性结缔组织病相关性溃疡。这些伤口以无菌性炎症、中性粒细胞过度浸润和细胞因子产生失调为特征。近期证据表明，坏疽性脓皮病与重大不良心血管事件独立相关。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎与缺血性心脏病、心肌梗死、卒中、心力衰竭和心血管死亡风险增加相关。类似地，皮肤红斑狼疮与动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加相关。系统性硬化症指南现在推荐结构化的纵向心肺和心血管监测，包括在选定情况下进行年度超声心动图、心脏损伤生物标志物和心电图筛查。然而，当前证据主要支持基于潜在的自身免疫性或血管炎性疾病而非溃疡本身进行心血管评估。因此，炎症性和自身免疫相关性溃疡可被视为可能需要更广泛心血管风险评估的全身性疾病的临床标志物。
2.6. 感染性慢性伤口
持续性感染和生物膜形成是许多慢性伤口的常见特征，特别是DFUs和晚期PUs。多微生物定植维持中性粒细胞性炎症。这提高了循环炎症介质水平，这些介质能够对心脏功能产生不利影响。
2.7. 不愈合的手术和术后伤口
未能愈合的手术伤口，特别是在肥胖、糖尿病或心脏病患者中，代表另一类重要的慢性伤口。灌注受损、全身性炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活和氧化应激可能导致该人群的延迟愈合。术后伤口并发症与住院时间延长相关。这些患者也可能具有增加的心血管易感性，特别是在具有潜在心血管合并症的高风险手术队列中。在这些患者中，可发生非心脏手术后的心肌损伤（MINS）和/或严重感染及随后的脓毒症诱导的心肌功能障碍。这些事件代表了将伤口恢复受损与心脏功能障碍联系起来的合理机制。因此，对于已知CVD、心血管危险因素或接受高风险手术的患者，围手术期心血管评估（包括选定高风险患者中的术后肌钙蛋白监测）日益被推荐。尽管术后伤口并发症可能潜在地加剧心血管风险，但当前没有指南推荐仅因手术伤口未愈合而进行常规心肌肌钙蛋白或其他心脏生物标志物监测。
2.8. 挤压伤诱导的慢性溃疡
由长时间外部压力挤压导致的挤压伤本身不是慢性伤口，如果它们正常愈合的话。地震灾区、战区、建筑物倒塌或车辆事故等危险环境常导致挤压伤。挤压伤患者的即时关注点是可能致命的挤压综合征的发展。虽然挤压综合征本身可导致如下所述的显著心脏风险，但这里我们考虑的是挤压伤后的并发症，例如挤压伤受害者减压后后期发生的慢性高级别溃疡。
挤压综合征相关的急性心脏应激：长时间压迫导致肌肉缺血、坏死和创伤性横纹肌溶解。一旦外力移除且压迫解除，再灌注导致钾、肌红蛋白、磷酸盐、有机酸和炎症介质的全身性释放。同时，液体可能从血管内间隙转移到受伤和水肿组织中，这一过程称为第三间隙丢失，可减少循环血容量并加重低血容量。总之，横纹肌溶解相关的电解质和酸碱平衡紊乱、出血和第三间隙丢失增加了低血容量性休克、高钾血症诱导的心律失常、心脏骤停和心肌缺血-再灌注损伤的风险。重要的是，早期致心律失常风险主要由肌肉损伤引起的钾和酸碱平衡异常驱动，而非单纯失血。大鼠实验研究表明，挤压伤和减压后存在持续性ECG异常，并且也描述了后期心室重塑。因此，当前的民用、灾难响应和军事指南强调在挤压、释放和撤离期间进行早期创伤护理、个体化液体复苏、在可用时评估钾以及基于ECG的高钾血症相关性心律失常监测。然而，挤压伤和挤压综合征等即时危及生命状况的幸存者通常发展为长期活动受限、组织缺血、水肿和灌注受损，导致继发性PUs。因此，挤压伤常导致慢性伤口发展，进而可放大心脏风险。然而，当前没有指南推荐仅基于挤压伤或长时间挤压进行心肌损伤或心力衰竭的常规筛查。管理仍集中于血流动力学稳定、心律失常预防、肾脏保护和确诊高钾血症的治疗。重要的是，目前缺乏直接证据表明由挤压伤后果发展而来的持续性或不愈合伤口可增加心脏应激。
3. 将慢性伤口与心脏功能障碍联系起来的分子和细胞机制
慢性不愈合伤口常伴有可能超出伤口部位的持续性局部炎症和生理应激。心肌特别容易受到持续性炎症介质、氧化应激、内皮功能障碍、适应不良性神经体液激活、感染相关信号传导、氧输送受损和身体失健的影响。尽管人类中的直接因果证据仍然有限，但几个相互关联的通路支持伤口-心脏轴的合理机制基础。
3.1. 内皮轴：从慢性伤口炎症到心脏功能障碍
慢性伤口与心脏功能障碍之间最早且最合理的联系之一是内皮损伤。人体研究表明，慢性伤口具有显著且临床相关的全身性炎症效应。慢性伤口导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）等炎症标志物增加。这些分子损伤血管内皮，增加白细胞粘附，减少一氧化氮生物利用度，并损害血管舒张反应性。内皮功能障碍具有直接的心脏后果。一氧化氮信号传导减少和氧化应激损害冠状动脉微血管功能，促进血管僵硬，并促成异常的心室-血管耦联。随着时间的推移，这些变化可能减少心肌氧输送，并在机制上与心肌缺血、舒张功能障碍和心力衰竭进展相关。因此，慢性伤口驱动的内皮功能障碍提供了外周组织损伤与心血管功能障碍之间机制桥梁的实例。
3.2. 细胞因子-心肌轴：TNF-α和IL-6对心脏的直接效应
第二个主要机制是循环炎症细胞因子对心肌细胞的直接效应。其中，TNF-α尤为重要，因为它是慢性伤口炎症的核心介质和公认的心脏功能调节因子。持续性TNF-α暴露具有负性肌力效应，并通过改变钙处理通路（包括受磷蛋白依赖的肌浆网Ca2+-ATP酶2a（SERCA2a）调节）破坏兴奋-收缩耦联。这些变化损害细胞内钙再摄取，降低收缩效率，并可能促进心肌细胞凋亡和不良重塑。在长期炎症暴露的情况下，这些效应在生物学上能够促成进行性收缩功能障碍。
IL-6提供了将慢性伤口与心肌损伤联系起来的额外通路。持续性IL-6信号传导激活gp130/Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）相关通路，促进炎症性重塑。这促成心脏成纤维细胞激活、细胞外基质积累和心肌僵硬。慢性IL-6升高与炎症性心力衰竭表型相关，特别是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），其中舒张功能障碍、微血管炎症和间质纤维化是突出特征。总之，TNF-α和IL-6的影响提供了一种机制，可能定义慢性伤口如何作为心脏毒性炎症信号传导的持续性外周来源。
3.3. 促纤维化重塑轴：转化生长因子-β（TGF-β）和细胞外基质积累
持续性炎症可汇聚于促纤维化信号通路，特别是由TGF-β介导的通路，TGF-β是一个包含三种哺乳动物亚型（TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3）的细胞因子家族。其中，TGF-β1是涉及炎症驱动的组织损伤、纤维化和不良心脏重塑的主要亚型。TGF-β1信号传导的慢性激活促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转变、胶原沉积、细胞外基质扩张和心肌僵硬增加。这些变化损害心室松弛，降低顺应性，并逐渐有利于舒张功能障碍。这一机制特别令人信服，因为慢性伤口本身以基质转换失调、持续性蛋白酶活性、基质沉积受损和长期炎症信号传导为特征。如果这种炎症状态在全身持续存在，那么它在生物学上也可能驱动心脏内的不良基质重塑。因此，结构重塑和功能性心肌抑制都可能受到慢性伤口的影响。
3.4. 氧化和线粒体轴：心肌中的能量应激
活性氧（ROS）的过量产生、抗氧化缓冲能力差和线粒体功能障碍与慢性伤口相关。持续性伤口可能潜在地促成更广泛的全身性氧化和炎症环境，因为它们可作为血液中升高的ROS水平和增加氧化应激和线粒体功能障碍的其他分子的来源。心肌细胞由于其高线粒体密度和持续的腺苷三磷酸（ATP）需求，特别容易受到循环中这些损伤分子的影响。全身性氧化应激可导致脂质过氧化、氧化磷酸化受损、线粒体脱氧核糖核酸（DNA）损伤和心肌细胞死亡。通过线粒体功能障碍、钙处理不良和不利重塑，即使轻微但持续的氧化还原失衡也可降低收缩储备并损害收缩和舒张性能。因此，慢性伤口相关的氧化应激可能作为第二次打击，加剧患有心脏代谢疾病和/或衰老相关线粒体衰退患者的心脏衰竭。
3.5. 神经体液轴：适应不良性交感神经激活和RAAS过度激活
来自慢性伤口的持续性伤害性和炎症性输入可能触发中枢应激回路，特别是疼痛或感染的溃疡。持续性交感神经系统激活增加心率，提高心肌氧需求，促进致心律失常性，并导致RAAS过度激活。RAAS活性增加促进钠和水潴留，扩大血管内血容量，升高前负荷和后负荷，从而增加心脏壁应力。这种适应不良性神经体液反应导致血管收缩、钠潴留、氧化应激和不良心室重塑。同时，RAAS激活促进血管紧张素II依赖性TGF-β信号传导、纤维化、内皮功能障碍和炎症放大。因此，类似于心力衰竭进展早期阶段观察到的神经体液环境可能受到全身性应激和持续性伤口疼痛的影响。
3.6. 感染-内毒素轴：伤口床以外的先天免疫激活
微生物侵袭的程度和宿主反应可能促成伤口相关的心血管影响。无组织侵袭或临床感染的微生物定植本身可能不会引起全身性心脏损伤。然而，生物膜形成使多重耐药细菌的慢性感染治疗复杂化，并可维持局部免疫激活，延迟伤口愈合，并促成长期低度炎症信号传导。间歇性细菌易位或低度内毒素暴露可进一步维持全身性免疫激活，即使在无明显脓毒症的情况下。这些微生物信号可激活toll样受体（TLR）通路，特别是TLR4，增加细胞因子释放，促进血管炎症，并可能促成动脉粥样硬化斑块不稳定。这一机制影响心脏健康。在这些情况下，心肌和血管反复暴露于炎症攻击可能增加失代偿、斑块不稳定和进行性心肌损伤的易感性。
3.7. 血液学-代谢轴：贫血、慢性炎症和氧供需不匹配
慢性炎症可通过铁调素介导的铁螯合和铁处理改变抑制红细胞生成。由此产生的慢性炎症性贫血降低血液携氧能力，并可能通过维持组织氧输送所需的代偿性心输出量增加而增加心脏工作负荷。尽管心动过速、更大的心肌氧需求和增加的心输出量最初可能有助于维持组织灌注，但这些适应最终可能变得适应不良。在心脏储备有限的患者中，慢性贫血可能加速心室重塑，恶化心肌氧供需不匹配，并加速向心力衰竭的进展。这一通路在严重、长期溃疡中尤其相关，其中持续的炎症、伤口生物负荷和复发性感染可能在长时间内维持全身性炎症和血液学应激。
3.8. 失健轴：活动受限、血流动力学恶化和心脏储备丧失
活动能力降低是许多严重慢性伤口的标志，包括晚期PUs、DFUs、静脉溃疡和不愈合的术后伤口。长期不活动促进静脉淤滞，减少内皮剪切应力，削弱骨骼肌泵，并增加血栓形成风险。身体失健也降低每搏输出量、运动耐量和心血管储备。这一点很重要，因为长期炎症信号和血流动力学适应性下降可能共同对心脏构成挑战。因此，活动受限可能加剧心血管易感性，与氧化应激、细胞因子暴露和神经体液激活协同作用。
总之，这些通路为慢性伤口不仅是全身性疾病的标志物，也可能作为心脏应激的主动放大器这一合理机制模型提供了证据。
4. 来自慢性伤口的细胞外囊泡相关miRNAs和蛋白质及其潜在心脏效应
伤口组织和伤口来源的EVs已被证明含有多种调节性微小RNA（miRNAs）、炎症介质、基质重塑酶和结构蛋白。这些分子中的许多已知参与涉及心血管损伤的关键生物学过程，包括内皮功能障碍、心肌纤维化、炎症信号传导、氧化应激、细胞外基质重塑和心肌细胞凋亡。例如，miR-21、miR-126、miR-29、miR-125b和miR-200家族成员等miRNAs在伤口愈合环境中被广泛报道，同时在心肌重塑、缺血-再灌注损伤、心脏纤维化和心力衰竭中也具有既定作用。类似地，在伤口来源的EVs中鉴定的蛋白质，包括基质金属蛋白酶（MMP1、MMP2、MMP9）、髓过氧化物酶（MPO）、S100家族蛋白和组织蛋白酶S，与血管炎症、细胞外基质降解、斑块不稳定和不良心室重塑密切相关。
这些观察结果表明，慢性伤口可能释放能够影响包括心脏在内的远处器官的生物活性分子货物。目前，证据在很大程度上仍是机制性和假说生成性的。尚不清楚慢性伤口是否产生直接具有心脏毒性的独特循环囊泡特征，以及溃疡愈合如何影响此类分子特征或其对心血管健康的影响。例如，Soto等人所做的出色工作定义了区分DFU与VLU并定义其愈合结局的独特蛋白质分子特征。我们检查了这些新的DFU和VLU来源蛋白质的潜在心血管影响，并观察到有趣的关联。然而，需要额外的分析来验证这一联系。这些问题仍然是确定EVs是定义溃疡进展或其缓解对心血管健康状况影响的生物标志物、介质还是两者兼有的核心。
5. 知识空白和未来研究方向
尽管支持潜在伤口-心脏轴的流行病学和机制性数据不断增多，但仍存在显著的知识空白。关键未解决问题不仅仅是慢性伤口是否与CVD共存，而是持续性不愈合溃疡是否独立促成心脏应激、心肌重塑和向心力衰竭的进展。
5.1. 成功的伤口愈合是否能降低心血管风险？
有效的伤口闭合是否能降低心血管风险是一个值得关注的重要问题。慢性溃疡常被视为基础健康状况不佳、糖尿病、血管疾病、衰弱或活动受限的指标。然而，慢性伤口可能是心血管损伤的贡献者以及预后标志物，评估伤口愈合及相关全身性炎症负担减少对改善心脏结局的影响是重要的。目前仍不清楚愈合后的任何改善是由于伤口愈合本身还是相关混杂因素（如基础健康状况、全身性炎症或护理质量）的有益调节。这一问题在晚期PUs、感染性糖尿病足溃疡、复发性静脉溃疡和不愈合的术后或挤压伤后溃疡中尤其相关。需要纵向追踪伤口状态和心血管结局的前瞻性研究来确定其时间关系。纳入炎症、内皮和心脏生物标志物（包括CRP、IL-6、TNF-α、肌钙蛋白和N末端前B型利钠肽（NT-proBNP））的中介分析可进一步确定这些通路是否促成慢性伤口与CVD之间的关联。
5.2. 哪些伤口来源的炎症信号与心脏功能障碍最相关？
另一个主要空白是未能区分一般性全身性炎症与可能直接具有心脏毒性的伤口来源信号。慢性伤口在深度、缺血、微生物负荷、坏死和炎症组成方面存在差异。这些差异可能产生具有不同心脏后果的独特全身性特征。优先通路包括TNF-α、IL-1β、IL-6、核因子κB（NF-κB）、TGF-β、炎症小体激活、氧化应激、内皮损伤和心脏应激生物标志物的信号传导机制。
一个重要的相关问题是否特定伤口类别映射到特定心脏病理。例如，挤压伤后的严重活动受限可能易导致晚期PUs。PUs（无论来自不愈合的褥疮、挤压伤后溃疡还是术后溃疡）可能更紧密地与活动受限、感染、衰弱和失健相关。DFUs与晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体（AGE-RAGE）信号传导的表达和信号传导增加、代谢应激和微血管功能障碍相关。静脉溃疡与内皮功能障碍和静脉高压相关。炎症性和缺血性溃疡与更强的细胞因子驱动的免疫激活相关。定义这些伤口特异性炎症模式是否对应于不同的心脏结局（如心律失常、心肌功能障碍、缺血事件、心力衰竭失代偿或不良重塑）仍然是未来研究的重要领域。
5.3. 慢性伤口愈合后心脏效应是否可逆？
与慢性伤口相关的心脏异常在愈合后是否逆转也是未知的。如果伤口相关的心脏效应是可逆的，早期伤口闭合就成为全身性治疗目标，而不仅仅是局部终点。如果它们仅部分可逆，伤口导向的护理可能需要与心脏保护策略相结合。使用超声心动图、应变成像、可行时的心脏磁共振成像（MRI）以及肌钙蛋白、NT-proBNP和纤维化相关标志物等系列生物标志物的纵向研究将有助于在结构、功能和生化水平上定义可逆性。
5.4. 细胞外囊泡是否介导伤口-心脏通讯？
EVs代表了伤口-心脏通讯最令人信服的机制候选之一。慢性伤口组织和伤口来源的EVs已被证明含有miRNAs、蛋白质、脂质、基质重塑酶和具有已知心血管相关性的炎症货物。这可能解释局部慢性溃疡如何在循环细胞因子水平仅适度升高时产生全身性效应。一个主要的未解决问题是慢性伤口是否产生直接具有心脏毒性的独特EV特征。未来的工作应分离和比较来自慢性伤口患者、已愈合伤口患者和无伤口匹配对照者的循环EVs。
5.5. 局部抗炎治疗能否同时改善伤口愈合和心脏结局？
如果伤口局部炎症是心血管应激的促成因素，局部抗炎治疗可改善组织修复，同时降低心脏风险。这一想法对于TNF-α、IL-1β和IL-6等介质尤其相关。然而，目前仍不清楚哪些通路可以在不损害宿主防御或不增加感染风险的情况下安全靶向，以及局部药物治疗是否能减少全身性炎症溢出而不产生全身性免疫抑制的缺点。
5.6. 需要什么样的转化模型来证明伤口-心脏轴？
缺乏旨在研究慢性伤口是否可导致心脏功能障碍的整合模型正在阻碍进展。心血管模型很少包括长期外周炎症损伤。大多数伤口模型集中于局部愈合，但评估心血管应激的纵向研究缺失。未来的模型应包括延迟伤口闭合、持续性炎症，以及在相关情况下包括细菌负荷或深部组织损伤，同时随时间捕获心脏结构、功能和生物标志物。建立时间方向至关重要。加速愈合或抑制伤口局部炎症的干预措施随后应测试心脏异常是否与伤口愈合并行改善。
5.7. 前瞻性人体研究应测量什么？
由于前瞻性人体研究提供重复测量、时间顺序和临床相关性，因此至关重要。研究应同时定义心血管和伤口表型以推进该领域。在伤口层面，关键变量包括大小、深度、持续时间、感染、复发、坏死、骨髓炎和愈合轨迹。在全身层面，系列评估应包括炎症、内皮、氧化应激和心脏生物标志物，以及基于影像的心脏结构和功能测量。
6. 慢性伤口的当前和未来治疗方法
局部治疗（包括清创、感染管理、湿性平衡敷料、减压或压力再分布、必要时的血运重建和负压伤口治疗）仍然是管理慢性伤口的主要手段。这些方法对于伤口床准备和组织修复很重要，但并未完全解决可能伴随慢性不愈合伤口的全身性炎症、代谢、内皮和神经体液异常。
包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂在内的药物广泛用于心力衰竭和选定心血管疾病的治疗，而他汀类降脂药物已用于管理共存的高血压和血脂异常。这些指南导向的心血管治疗是否也能减少慢性溃疡引起的全身性炎症或氧化应激尚不清楚，应在前瞻性研究中调查。
新兴治疗的目标必须是改变炎症性伤口环境。能够递送大分子量生物药物（如核酸和蛋白质治疗剂）的局部透皮递送系统对于这种方法至关重要，这些药物可改变深层伤口床细胞的基因表达，将促炎微环境转变为抗炎微环境。针对巨噬细胞极化和细胞因子信号传导的局部生物药物递送至溃疡将缩短慢性炎症持续时间并改善伤口愈合。未来的研究应确定减少伤口炎症是否也改变全身性炎症标志物或心血管结局。
总之，这些考虑支持整合的护理模式，而非纯粹以伤口为中心的方法。慢性溃疡患者可考虑适当的心血管风险评估和合并症优化，并在临床指征下进行进一步的心脏评估。同样，患有晚期CVD、衰弱、活动受限、糖尿病或外周血管疾病的患者可能受益于主动的皮肤监测和早期伤口干预。涉及伤口专家、血管和心血管临床医生、内分泌科医生、康复团队以及需要时感染性疾病支持的多学科策略可能提供最大益处。在这一框架中，慢性伤口治疗不仅应被视为局部组织管理，也应被视为减少全身性应激和改善整体结局的更广泛努力的一部分。
7. 结论、局限性和领域的概念方向
该领域正处于转折点。尽管心脏功能障碍可损害伤口愈合已得到充分认识，但慢性伤口本身是否也可能加剧心脏应激和功能障碍仍不清楚。持续性炎症、氧化应激、感染相关的免疫激活、代谢紊乱、适应不良性神经体液激活和RAAS信号传导共同为慢性伤口与心血管应激之间的关联提供了生物学合理性。如果得到验证，这将重新定义慢性伤口为心血管衰退的可能放大器，而不仅仅是全身性疾病的外周后果。
本综述选择性地叙述了异质性伤口类型、患者群体、研究设计和心血管结局。然而，前瞻性、纵向和干预性研究仍然有限。此外，共存的合并症（包括糖尿病、肥胖、血管疾病、肾功能障碍、衰弱、感染和活动受限）使得难以区分伤口对CVD的独立贡献与其他CVD危险因素的贡献。一些提出的机制也基于单独伤口愈合和心血管研究的整合，而非直接证明伤口来源的信号到达或影响心脏。
总之，现有证据支持伤口-心脏轴的生物学合理性，但尚未确定慢性伤口是影响心脏和血管的各种病理的独立危险因素。
研究的下一阶段必须从关联转向因果。关键优先事项包括确定伤口愈合是否能降低心血管风险，识别伤口-心脏信号传导的介质，定义心脏变化的可逆性，以及测试可能同时改善伤口和心血管结局的靶向干预措施。总之，这些努力可确立伤口-心脏轴作为重要的转化和临床范式。
