综述：膳食核苷酸作为炎症与代谢通路潜在调节因子及其对胰岛素抵抗的意义

《International Journal of Molecular Sciences》：Dietary Nucleotides as Potential Modulators of Inflammatory and Metabolic Pathways with Implications for Insulin Resistance

　　

膳食核苷酸和核酸来源的化合物被视为具有生物活性的营养素，但其代谢相关性仍不确定。本叙述性综述在结构化文献检索的支持下，评估了核苷酸的肠道处理过程以及有关葡萄糖和脂质代谢、氧化还原稳态、免疫功能、肠道屏障调节和微生物群的证据。直接补充研究已与核苷/核碱基证据、膳食核酸或富含嘌呤的食物以及内源性细胞外嘌呤能信号传导相区分。临床前研究表明，明确的核苷酸制剂可调节AMP激活蛋白激酶（AMPK）、胰岛素受体底物1（IRS-1）/蛋白激酶B（AKT）/叉头框蛋白O1（FOXO1）信号传导、脂质积累以及线粒体/氧化还原相关终点。相比之下，细胞外三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）和腺苷5′-单磷酸（AMP）的研究提供了机制背景，但并未证明口服补充可改变人类的嘌呤能信号传导。人类干预证据稀少，且来自未经胰岛素抵抗、2型糖尿病或代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）筛选的老年人。胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）的降低应被解释为替代估计指标的变化，而非治疗有效性的证明。现有人类干预研究中评估的补充剂量总体表现出良好的耐受性，而短期高核苷酸摄入可升高循环尿酸。因此，膳食核苷酸仍是候选而非已确立的代谢或免疫疗法。

引言：慢性低度炎症、氧化应激、脂毒性、胰岛素信号受损及肠-肝-脂肪组织轴紊乱共同构成肥胖相关代谢功能障碍与胰岛素抵抗的相互关联机制。膳食核苷酸作为核酸的基本组分，在快速生长或生理应激状态下被视为条件必需营养素。现有证据提示核苷酸补充可调节部分代谢、炎症和免疫相关终点，但针对确诊胰岛素抵抗、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）或2型糖尿病人群的随机对照试验仍然匮乏。

方法学（文献检索与研究筛选）：本综述为叙述性综述，参照PRISMA 2020声明及PRISMA-S实施结构化文献检索，检索PubMed和Scopus数据库。更新检索于2026年8月30日执行，共获得2266条记录，去除528条重复记录后，1738条记录经标题和摘要筛选，最终518条记录进入合格性评估，全文引用161篇文献。核苷/核碱基及内源性细胞外嘌呤能信号研究仅作为机制背景证据。

膳食核苷酸的来源、吸收与生物学依据：商业制剂通常提供单磷酸核苷酸（如UMP和CMP）或确定的核苷酸混合物。食物成分分析显示蘑菇、茶叶、乳制品及多种动植物来源食品含核苷酸相关化合物，但多数数据集测定的是水解后总嘌呤而非游离核苷酸。人乳是游离核苷酸的天然来源。肠道处理的关键步骤是核苷酸经肠腔和刷状缘水解去磷酸化，生成核苷和核碱基，主要经浓缩型核苷转运体（CNT）和平衡型核苷转运体（ENT）被肠细胞摄取。CD73介导AMP向腺苷的转化是核苷酸水解的最终步骤。

能量代谢效应：临床前研究表明外源核苷酸可影响线粒体和细胞能量代谢。SAMP8衰老小鼠长期补充核苷酸与肝脏糖酵解活性和ATP生成升高相关；棕榈酸处理的HepG2细胞中，核苷酸混合物增加葡萄糖消耗和糖原含量，并调节IRS-1/AKT/FOXO1及AMPK信号；斑马鱼研究显示核苷酸或AMP补充通过AMPK激活减少肝脏脂质沉积。各模型间效应方向和幅度存在差异。

细胞外嘌呤能信号传导：内源性细胞外ATP经外核苷酸酶水解，调节局部ATP、ADP、AMP和腺苷的可用性。肝脏中VNUT依赖性ATP释放促进甘油三酯分泌和炎症反应；ENTPD5介导的ATP向ADP水解对维持肝脏糖脂代谢和棕色脂肪组织产热至关重要。P2X7受体激活促进GLUT2内化从而限制肠道葡萄糖转运，骨骼肌释放的ATP则通过PI3Kγ-AKT-AS160通路增加GLUT4转位和葡萄糖摄取。这些研究仅提供机制背景，不等同于口服核苷酸补充的直接证据。

氧化还原稳态与氧化应激结局：在H₂O₂损伤的HUVEC和PC-12细胞中，外源核苷酸降低ROS和MDA，增加SOD和GPx活性，提高线粒体膜电位和ATP生成，并激活NAD⁺/SIRT1/PGC-1α通路。SAMP8小鼠研究显示抗氧化酶活性升高。人类氧化还原数据有限，相关试验的参与者未经代谢疾病筛选，且酵母来源制剂含其他营养成分。新生IUGR猪模型中，核苷酸补充增加血浆和肝脏总抗氧化能力及GSH/GSSG比值。

碳水化合物代谢与胰岛素敏感性：胰岛素抵抗细胞模型研究提供最直接的机制证据，核苷酸混合物增加葡萄糖消耗和糖原含量，调节己糖激酶、PEPCK、G6Pase及IRS-1/AKT/FOXO1和AMPK信号。TALENTs试验显示19周核苷酸补充使HOMA-IR降低（β=?0.45，95%CI ?0.86至?0.04），但该指标为替代估计而非钳夹法测定的胰岛素敏感性。

脂质代谢与β-氧化：斑马鱼和SAMP8小鼠研究显示核苷酸减少肝脏甘油三酯和脂肪变性，而仔猪研究显示SREBP1c和FABP1表达升高、ATGL和CPT1α降低，提示效应具有物种、年龄和发育阶段依赖性。老年Wistar大鼠肝损伤模型研究显示核苷酸补充改善纤维化和肝脏脂肪酸组成异常，但属于相关实验集群而非独立重复。

胰岛素抵抗病理生理的关联机制：现有证据指向肝脏胰岛素和能量信号、脂质与氧化还原代谢、肠道-免疫调节三个相互关联的领域。最直接的证据来自细胞研究，支持肝脏机制而非全身胰岛素增敏。动物模型显示效应方向和幅度随模型和暴露条件而异，肠道屏障和微生物群可能提供间接的肠-肝通路。

人类干预证据与转化局限：成人干预证据主要来自未经代谢疾病筛选的老年人。一项试验将69名60–75岁成人随机分配至酵母来源制剂、四种单磷酸制剂或安慰剂10周；TALENTs试验纳入121名60–70岁成人，以1.2 g/d酵母来源核苷酸混合物干预19周。两项二次分析基于同一队列，不构成独立重复。交叉研究显示7天高核苷酸摄入升高血尿酸但未改变胰岛素敏感性指标。目前尚无针对胰岛素抵抗、2型糖尿病或MASLD患者的随机试验。

抗炎饮食背景下的膳食核苷酸：抗炎饮食是膳食模式而非单一营养素效应。地中海饮食等植物性膳食模式降低炎症生物标志物的证据最为充分，膳食核苷酸证据远为有限，不应与已确立的抗炎膳食成分等同，其作为辅助成分的假设有待验证。

免疫功能效应：基础小鼠研究确立了核苷酸缺乏抑制细胞和黏膜免疫、口服补充可恢复缺陷表型的证据。后续研究显示膳食核苷酸可增强Th1反应、抑制IgE、增加γδT细胞和IgA反应。有研究显示膳食RNA和DNA通过MAVS/STING-TBK1通路激活小肠固有免疫感知，诱导IL-15维持天然IEL并支持口服耐受。人类免疫证据以婴儿配方奶研究最为成熟，成人证据有限且多来自运动应激模型。

肠道微生物群调节：婴儿研究中核苷酸补充改变粪便菌群组成，部分研究观察到特定菌群比值降低，但也有研究显示大肠杆菌定植增加，结果并不一致。猪模型显示核苷酸补充改变特定菌群丰度且具有肠段特异性。依据ISAPP共识定义，膳食核苷酸应描述为具有潜在益生元样或微生物群调节活性的化合物。

安全性、局限性与未来展望：现有研究中补充剂量总体耐受良好，但短期高核苷酸摄入可使血尿酸明显升高，高剂量补充对高尿酸血症、痛风或肾功能不全者需谨慎。证据基础以临床前研究为主，制剂与剂量异质性大，多项阳性结果来自特定研究网络，缺乏实验室间独立重复。未来应使用化学定义的核苷酸制剂，在特征明确的代谢病人群中评估HOMA-IR、空腹胰岛素、口服葡萄糖耐量、HbA1c、肝脏脂肪含量、炎性标志物、微生物群组成及尿酸和肾功能等终点。

结论：膳食核苷酸是代谢和炎症通路的潜在调节因子，但现有证据不足以推荐其为独立治疗制剂。其对胰岛素抵抗的意义应视为生物学合理性与转化研究假说，而非已证实的临床获益，未来的角色应是在特征明确的代谢人群中作为辅助营养策略进行评估。