《International Journal of Molecular Sciences》：The Tryptophan–Kynurenine Pathway as a Key Mediator of the Gut–Brain Axis in Depression and Alzheimer’s Disease
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抑郁症和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球最常见和致残率最高的疾病之一，给社会、经济和医疗保健带来了沉重负担。越来越多的证据表明，这两种疾病具有多种共同的病理生理机制，包括慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、神经递质代谢改变和
抑郁症和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球最常见和致残率最高的疾病之一，给社会、经济和医疗保健带来了沉重负担。越来越多的证据表明，这两种疾病具有多种共同的病理生理机制，包括慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、神经递质代谢改变和肠道菌群失调（gut microbiota dysbiosis）。近年来，微生物–肠–脑轴（microbiota–gut–brain axis, MGB）已成为连接胃肠道、免疫、代谢和神经功能的关键调节系统。在这一复杂网络中，色氨酸–犬尿氨酸通路（tryptophan–kynurenine pathway）作为连接肠道微生物活性、免疫反应和中枢神经系统功能的关键介导因子而受到广泛关注。本综述探讨了微生物–肠–脑轴和色氨酸–犬尿氨酸通路在抑郁症和阿尔茨海默病发生发展中的作用，特别关注肠道菌群对色氨酸代谢的调节、吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）的炎症性激活以及神经活性犬尿氨酸代谢物的生成。这些过程的失调可能减少5-羟色胺（serotonin）合成，同时促进喹啉酸（quinolinic acid, QUIN）和3-羟基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine, 3-HK）等神经毒性化合物的积累，从而促进神经炎症、兴奋性毒性、认知能力下降和抑郁症状。当前证据也强调了针对肠道菌群组成和犬尿氨酸通路活性进行干预的治疗潜力。更好地理解这些相互关联的机制有助于识别新的生物标志物，并制定针对精神和神经退行性疾病预防与治疗的个性化策略。
1. 引言
抑郁症和阿尔茨海默病（AD）均为全球高负担疾病，且流行病学研究表明抑郁病史可增加AD风险。二者共享慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、神经递质代谢改变等机制。本文提出微生物–肠–脑轴与色氨酸–犬尿氨酸通路可能是联系肠道菌群失调与中枢功能障碍的分子界面，并强调犬尿氨酸代谢产物平衡在疾病异质性中的意义。
2. 文献检索策略
本叙述性综述基于PubMed/MEDLINE数据库，重点检索2015年至2026年发表的研究，并结合早期经典文献。检索词包括“gut microbiota”“gut-brain axis”“tryptophan metabolism”“kynurenine pathway”“depression”“Alzheimer’s disease”等，未进行系统性评价或meta分析。
3. 肠–脑轴的结构与功能
3.1 肠道与大脑之间的双向通讯
肠–脑轴是一个由中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）、自主神经系统（ANS）、下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴、免疫系统及肠道菌群组成的双向通讯网络。大脑可通过自主神经和神经内分泌途径调节肠道运动、分泌和通透性；肠道亦可通过神经、激素、免疫和代谢信号向大脑传递营养、菌群及炎症信息。
3.2 神经通路：迷走神经和肠神经系统
ENS由肌间神经丛和黏膜下神经丛组成，约含4–6亿个神经元，可独立调节肠道功能。迷走神经约80%为传入纤维，将肠道感觉信息经孤束核（NTS）传递至上位脑区。近年研究发现，肠道微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和肠内分泌细胞释放的5-羟色胺（5-HT）等可激活迷走神经传入，进而影响情绪与认知。
3.3 内分泌和免疫信号通路
HPA轴是肠–脑轴主要的神经内分泌通路，慢性应激导致皮质醇升高，可损害肠屏障并改变菌群组成。肠道免疫系统（GALT）通过促炎细胞因子激活IDO，将色氨酸代谢转向犬尿氨酸通路。迷走神经介导的胆碱能抗炎通路（通过α7nAChR抑制NF-κB）也在调节炎症中发挥作用。
3.4 肠道菌群在维持稳态中的作用
肠道菌群通过维持肠屏障完整性、产生SCFAs（特别是丁酸盐）、调节宿主神经递质（如5-HT）合成以及训练免疫耐受，在维持代谢、免疫和神经稳态中发挥核心作用。菌群失调可导致屏障功能障碍和系统性炎症。
4. 色氨酸代谢：生化通路
4.1 色氨酸的来源与生理功能
色氨酸是必需氨基酸，经饮食摄入后约80–90%与白蛋白结合。除参与蛋白质合成外，它还是5-HT、褪黑素、犬尿氨酸代谢物、微生物吲哚衍生物及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体。
4.2 5-羟色胺通路
5-HT由色氨酸经色氨酸羟化酶（TPH1/TPH2）和芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）两步合成。肠道肠嗜铬细胞合成体内约90–95%的5-HT，中枢5-HT主要由脑干中缝核合成。肠道菌群可通过SCFAs上调TPH1表达影响外周5-HT水平，但外周与中枢5-HT池因血脑屏障而相对独立。
4.3 犬尿氨酸通路：概述与调节
约90–95%的膳食色氨酸通过犬尿氨酸通路降解，其限速步骤由IDO或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）催化形成犬尿氨酸。该通路受炎症细胞因子、HPA轴应激信号和肠道菌群调节，并呈细胞特异性（星形胶质细胞生成犬尿喹啉酸KYNA，活化小胶质细胞生成喹啉酸QUIN）。
4.4 犬尿氨酸代谢中的关键酶
IDO（特别是IDO1）由IFN-γ等促炎因子诱导；TDO主要在肝脏表达并对糖皮质激素敏感；犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）将犬尿氨酸转向3-HK生成；犬尿氨酸氨基转移酶（KATs）合成KYNA。这些酶平衡决定神经保护性与神经毒性代谢物比例。
4.5 犬尿氨酸通路的神经活性代谢物
KYNA是NMDA受体拮抗剂和α7nAChR调节剂，具有神经保护作用；QUIN是NMDA受体激动剂，可导致兴奋性毒性和氧化应激；3-HK通过自氧化产生自由基。此外，邻氨基苯甲酸、吡啶甲酸（PIC）和3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）也具有复杂生物学效应。
5. 肠道菌群与色氨酸–犬尿氨酸通路的相互作用
5.1 微生物对色氨酸可用性的调节
肠道菌群可与宿主竞争膳食色氨酸，并产生吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸等衍生物，通过芳烃受体（AhR）影响肠屏障和免疫。菌群组成改变可影响色氨酸吸收、血脑屏障转运及宿主IDO活性。
5.2 肠道菌群来源的代谢物与宿主代谢
除SCFAs外，菌群来源的吲哚衍生物、次级胆汁酸和维生素也调节宿主代谢与免疫功能。色氨酸衍生物通过AhR激活IL-22，维持肠黏膜稳态；吲哚丙酸具有抗氧化和神经保护作用。
5.3 菌群失调与犬尿氨酸通路活性的改变
菌群失调通常伴随有益菌减少和促炎菌增多，导致IFN-γ、TNF-α、IL-6等细胞因子升高。这些细胞因子激活IDO，加速色氨酸降解，使代谢流向犬尿氨酸通路，并偏向神经毒性分支，增加3-HK和QUIN生成。
5.4 肠道通透性、炎症和免疫激活
菌群失调可导致紧密连接蛋白破坏，出现“肠漏”，使脂多糖（LPS）等微生物产物进入循环，通过TLR4/NF-κB信号促进全身炎症。外周细胞因子可跨越血脑屏障或经神经通路激活小胶质细胞，加剧神经炎症和犬尿氨酸通路失调。
6. 抑郁症中的色氨酸–犬尿氨酸通路
6.1 神经炎症与抑郁症
抑郁症患者常出现IL-6、TNF-α、IL-1β等炎症标志物升高，神经炎症可损害突触可塑性和情感调节，并与难治性抑郁相关。
6.2 细胞因子诱导的IDO激活
IFN-γ通过JAK/STAT1通路上调IDO表达，导致KYN/TRP比值升高。在炎性抑郁中，IDO持续激活使色氨酸代谢从5-HT合成转向犬尿氨酸生成。
6.3 5-羟色胺合成减少与抑郁症状
IDO激活降低色氨酸可用性，导致5-HT合成不足。同时，犬尿氨酸代谢物影响谷氨酸信号和氧化应激，形成双重机制，这可能解释部分抗抑郁药应答不佳的现象。
6.4 情绪障碍中的神经毒性犬尿氨酸代谢物
3-HK促进氧化应激和线粒体功能障碍，QUIN激活NMDA受体引起兴奋性毒性，KYNA/QUIN比值降低与抑郁持续和认知损害相关。不同脑区（海马、前额叶、杏仁核等）存在代谢异质性。
6.5 犬尿氨酸代谢物与抑郁症的临床证据
临床研究显示抑郁症患者存在色氨酸降低、KYN/TRP升高及KYNA/QUIN比值改变。特定症状如快感缺失、精神运动迟滞和自杀行为与QUIN和3-HK升高有关，但这些标志物尚未标准化。
7. 阿尔茨海默病中的色氨酸–犬尿氨酸通路
7.1 阿尔茨海默病中的神经炎症
AD以Aβ斑块和tau缠结为特征，但慢性神经炎症（小胶质细胞和星形胶质细胞活化）也驱动疾病进展。活化的小胶质细胞释放细胞因子和活性氧，促进IDO表达。
7.2 犬尿氨酸通路失调与认知能力下降
慢性小胶质细胞活化使犬尿氨酸代谢向神经毒性分支偏移，3-HK和QUIN增加，损害突触可塑性和认知功能。区域代谢差异（海马、前额叶等）可能与认知功能密切相关。
7.3 喹啉酸介导的神经毒性
QUIN作为NMDA受体激动剂，引起钙超载、线粒体功能障碍和ROS生成，并可与Aβ相互作用。QUIN还可激活小胶质细胞，形成炎症自我放大循环。
7.4 与淀粉样蛋白-β和tau病理的相互作用
Aβ激活小胶质细胞释放细胞因子，诱导IDO并增强犬尿氨酸通路流量。QUIN引起的氧化应激可促进Aβ沉积和tau磷酸化，而NMDA受体过度激活加剧突触损伤。
7.5 实验和临床研究的证据
实验模型显示IDO/KMO抑制可减轻神经炎症和认知缺陷。临床meta分析发现AD患者CSF中KYNA升高而血液中部分犬尿氨酸代谢物降低，提示外周与中枢代谢不完全一致。
8. 肠道菌群失调作为抑郁症和阿尔茨海默病之间的共享机制性联系
菌群失调通过增加肠屏障通透性、激活免疫系统和改变色氨酸代谢，共同促进抑郁症和AD。两种疾病均观察到Bifidobacterium、Lactobacillus等有益菌减少，促炎菌增多。犬尿氨酸通路失调的后果取决于炎症背景、疾病阶段和神经环路脆弱性，故可能在不同疾病中表现为情感或神经退行性表型。
9. 犬尿氨酸通路代谢的外周–中枢解偶联及其对生物标志物开发的影响
犬尿氨酸和部分代谢物跨血脑屏障能力不同，CSF浓度主要由局部合成决定。AD中KYNA在CSF中升高而血中降低，说明外周测量不能直接反映中枢代谢。未来生物标志物研究应区分全身性通路激活与CNS特异性变化，并结合配对血浆/CSF测量和神经影像。
10. 治疗前景
干预策略包括调节肠道菌群（益生菌、益生元、粪菌移植）、抑制IDO/KMO酶活性、抗炎治疗以及生活方式干预（如运动）。这些方法旨在恢复色氨酸代谢平衡，并在临床前和初步临床研究中显示潜力，但仍需大规模随机试验验证。
11. 犬尿氨酸通路–肠–脑轴的性别依赖性调节
性别影响炎症、HPA轴活性和肠道菌群组成，导致犬尿氨酸代谢差异。青少年抑郁症中女性KYNA/QUIN降低与持续性抑郁相关；AD患者中男性CSF犬尿氨酸代谢物普遍升高。未来研究应考虑性别分层和激素状态，以解释异质性并推动个体化治疗。
12. 未来方向和研究空白
目前多数研究为横断面，无法确定因果关系。菌群研究缺乏标准化方法，代谢物检测也存在外周-中枢不一致问题。未来需开展纵向、多中心研究，整合宏基因组学、代谢组学、神经影像和CSF生物标志物，并评估IDO/KMO抑制及菌群干预的长期疗效。
13. 结论
抑郁症和AD共享炎症、氧化应激和菌群失调等机制。色氨酸–犬尿氨酸通路是连接肠道菌群和中枢神经系统的关键分子桥梁，其病理后果取决于色氨酸在血清素、神经保护性和神经毒性代谢物间的重分布，而非单纯的整体激活。这一整合模型为疾病异质性、生物标志物开发及个体化干预提供了新框架。
