通过调节腐胺代谢控制癫痫活动

《Biomolecules》：Controlling Epileptic Activity by Modulating Putrescine Metabolism

　　摘要胶质细胞机制通过多种途径调控神经元兴奋性，其中包括对外细胞抑制性信号通路的控制。其中一种机制是谷氨酸/GABA（Glu/GABA）交换过程，即谷氨酸摄取与GABA释放偶联进行，而GABA由多胺腐胺合成，从而使腐胺处于可能影响癫痫样活动的代谢通路的中心位置。本研究考察了药理学干预腐胺代谢关键酶对低镁（low-[Mg2?]）体外额颞叶癫痫模型中发作样活动的影响，并以非惊厥性失神癫痫模型——Wistar Albino Glaxo/Rijswijk（WAG/Rij）大鼠的在体记录作为补充。通过反式-4-甲基环己胺抑制亚精胺合酶以增加腐胺的可用性，显著减少了发作样事件的持续时间和发生频率。引人注目的是，同时使用呋喃利和氨基胍抑制单胺氧化酶B（MAO-B）和二胺氧化酶（DAO），几乎完全消除了体外的发作样事件，并显著抑制了WAG/Rij大鼠的棘慢波放电。该效应可被SNAP-5114阻断GAT-2/3转运体而基本逆转，提示存在一条不依赖于MAO-B和DAO的腐胺-GABA合成通路，且具有显著的抗癫痫潜力。综合来看，这些发现表明腐胺代谢的抗惊厥效应源于多条并行通路的协同参与，而非单一的酶学主导途径。腐胺似乎充当一种代谢枢纽，其可用性的增加可被引导至多种抗惊厥过程中，这提示在治疗策略上增强腐胺依赖性抑制性通路（在网络水平）可能为癫痫样活动的调控提供有前景的途径。