摘要
尽管肿瘤学领域取得了进展，癌症仍然是全球主要的死亡原因之一。μ-阿片受体（MOR）和多巴胺D2受体（D2R）的信号传导已被证实与肿瘤的增殖、存活和进展有关，因此它们成为多靶点抗癌策略的理想靶点。在本研究中，设计、合成并评估了一系列新型的casomorphin–ranatensin杂合肽，这些肽被认为具有同时结合MOR和D2R药理活性的双重靶点抗癌作用。在所评估的类似物中，KAZO_5.2和KAZO_7.2以剂量和时间依赖的方式降低了HCT116结肠直肠癌细胞的活力，且相对于非肿瘤细胞MCF 10A显示出适度的选择性。这两种化合物在与MOR和D2R的对接评分上表现良好，而单独的100纳秒分子动力学轨迹表明，在模拟的时间尺度内，这些肽与其相应的受体模型保持结合。纳洛酮部分逆转了这些肽的细胞活力抑制作用，这表明阿片受体敏感通路可能参与了这一过程；同时，在实验条件下HCT116细胞中的MOR表达较低，这可能与额外的受体介导机制对观察到的活性有贡献有关。这两种化合物均未引起显著的细胞凋亡或细胞周期停滞，表明它们的作用主要是抑制细胞生长而非直接杀伤细胞。这两种肽在人体血浆中表现出极低的溶血活性和高蛋白酶稳定性，在37°C下孵育24小时后仍能保持完整的结构。这些发现表明casomorphin–ranatensin杂合肽是开发双重靶点抗癌肽的有希望的骨架，需要进一步的结构优化和机制研究。
