吡啶经临时去芳构化的自由基对映汇聚式间位C─H烷基化反应

《SCIENCE ADVANCES》：Radical enantioconvergent meta-C─H alkylation of pyridines

　　

吡啶的对映选择性间位C─H官能团化（enantioselective meta-C─H functionalization）是一个长期存在的挑战，一旦得以解决，将为合成化学和药物发现开辟变革性途径。基于自由基的策略尤其具有吸引力，但一直难以实现。研究人员在此报道了一种由临时去芳构化（temporary dearomatization）促能的吡啶自由基对映汇聚式间位C─H烷基化反应。研究人员的策略包括去芳构化环加成（dearomative cycloaddition）、镍催化的噁嗪并吡啶（oxazino-pyridines）与环状β-酮酰胺（cyclic β-ketoamides）的对映选择性脱氢偶联，以及酸介导的再芳构化（rearomatization）。整合的实验与计算研究支持一种基于同时生成的噁嗪并吡啶衍生烯丙基自由基与镍结合α-羰基自由基（nickel-bound α-carbonyl radicals）的对映决定交叉偶联机制。该方案展现出高区域选择性和对映选择性、卓越的官能团耐受性、放大潜力，并能实现含吡啶药物的后期官能团化（late-stage functionalization）。

**论文解读**

**研究背景与科学问题**

吡啶（pyridine）是广泛存在于生物活性分子、农用化学品、配体和功能材料中的重要含氮杂环骨架，常嵌入在手性结构单元中。对其C─H键进行区域选择性和对映选择性官能团化，是将手性官能团精确引入吡啶环的最直接、最步骤经济的策略。然而，由于吡啶固有的电子偏向性，目前已建立的不对称官能团化方法绝大多数优先发生在邻位（ortho-）或对位（para-），包括对映控制的自由基或阴离子亲核试剂加成以及过渡金属催化的对映选择性C─H烷基化反应。相比之下，吡啶的间位C─H官能团化（meta-C─H functionalization）面临根本性困难：经典的亲电芳香取代和过渡金属催化的C─H活化反应通常只能得到非手性或外消旋产物。

近年来，临时去芳构化策略（temporary dearomatization）作为一种强有力的替代方案崭露头角，通过将吡啶转化为富电子的烯胺型中间体——如二氢吡啶（dihydropyridines）、Zincke亚胺（Zincke imines）和噁嗪并吡啶（oxazino-pyridines）——促进亲电取代后再经再芳构化得到间位取代吡啶。然而，分子间的对映选择性间位C─H官能团化仍处于萌芽阶段，且已有报道均局限于离子机制，需要预活化的烯丙酯亲电试剂，并对简单吡啶和C2-取代吡啶存在过度官能团化（overfunctionalization）的问题。自由基介导的不对称间位C─H官能团化因自由基中间体的瞬态性、竞争性外消旋背景反应以及自由基过程的立体化学控制难度而长期未能实现。

**研究内容与意义**

针对上述挑战，研究人员在《SCIENCE ADVANCES》上报道了一种温和高效的自由基对映汇聚式（radical enantioconvergent）吡啶间位C─H烷基化方法，通过氧化还原中性的临时去芳构化策略在全碳季碳立体中心（all-carbon quaternary stereocenters）的构建上取得了突破。该反应序列包括：去芳构化环加成生成噁嗪并吡啶中间体、镍催化的噁嗪并吡啶与环状β-酮酰胺的对映汇聚式脱氢交叉偶联，以及酸介导的再芳构化。据研究人员所知，这是首例通过自由基过程实现吡啶不对称间位官能团化的报道，为吡啶类分子的化学空间拓展和药物发现提供了新平台。

**关键技术方法**

研究人员首先通过氧化还原中性的环加成反应，将吡啶转化为稳定且易于操作的噁嗪并吡啶中间体。在外消旋偶联中，以Ag₂O为氧化剂、二氯甲烷为溶剂，于室温空气条件下反应24小时，随后用6 M盐酸在乙腈中于60 °C水解24小时完成再芳构化，获得间位单烷基化产物。该方法还被成功改进为电化学氧化体系，使用石墨毡（graphite felt）阳极和铂板（platinum plate）阴极，在未分隔电解池中以恒定电流5 mA于甲醇中反应12小时，避免了牺牲氧化剂的使用。在对映汇聚式偶联中，研究人员以Ni(OTf)₂为金属前体，筛选了一系列手性配体，最终确定哌啶酸（pipecolic acid）衍生的四齿N,N′-二氧化物配体L8（含2,6-二异丙基苯胺取代基）为最优配体，在0 °C、氮气保护下实现了高对映选择性。全部底物范围评价均以分离产率和手性固定相高效液相色谱（HPLC）测定的对映体过量（ee，enantiomeric excess）为评价标准。

**研究结果**

*外消旋偶联的普适性*：在优化条件下，研究人员首先考察了吡啶组分的范围。结果显示，该方案对母体吡啶、2-、3-、4-位单取代吡啶以及多取代吡啶均表现出优异的兼容性，且C2-取代吡啶衍生物因C2-取代基的空间屏蔽效应，专一性地生成热力学有利的C5-位官能团化产物。双吡啶化合物可发生选择性单去芳构化，对于含两个不同取代吡啶的分子，氧化还原中性去芳构化优先发生在位阻较小的吡啶环上，实现了多吡啶体系的化学选择性间位单官能团化。该方法对稠合氮杂环如噻吩并[2,3-c]吡啶、喹啉（quinolines）和苯并[h]喹啉（benzo[h]quinolines）同样有效。广泛的官能团耐受性——包括醚、氟、氯、溴、碘、烯基、炔基、甲酰基、酮、酰胺、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、砜和噻吩基等——为下游衍生化提供了多样化的合成手柄。更重要的是，该温和稳健的方案实现了吡啶类配体、药物前体以及包括烟醇（nicotinyl alcohol）、尼可刹米（nikethamide）、(S)-可替宁（(S)-cotinine）、维莫德吉（vismodegib）、氯雷他定（loratadine）、布洛芬酰胺（ibuprofen amide）和非布司他（febuxostat）衍生物在内的多种药物的后期官能团化。随后，研究人员考察了β-酮酰胺的范围，发现不同取代的环状β-酮酰胺——无论取代基的电子性质或位置如何——以及不同大小芳香和脂肪族酰胺取代基的底物均能顺利反应，但二羰基化合物、β-酮酯、β-酮酸、β-酮腈和β-酮砜无法得到目标产物，凸显了酰胺基团对该转化的关键性。

*电化学合成*：该反应被成功改造为电氧化体系，在无需牺牲氧化剂的条件下，以nBu₄NBF₄为电解质、甲醇为溶剂，实现了多种吡啶与环状β-酮酰胺的选择性间位烷基化，尽管效率略低于化学氧化法。

*对映汇聚式偶联*：在不对称偶联中，研究人员发现金属路易斯酸中心对立体选择性控制至关重要：Zn(OTf)₂和Ca(OTf)₂介导的反应得到外消旋产物，Mg(OTf)₂提供中等的对映体过量，而Ni(OTf)₂表现最优。Ni(II)盐的反离子显著影响对映选择性，其中弱配位能力的OTf^?和ClO₄^?有利于与底物的交换。在底物范围方面，未取代吡啶、各位置单取代及双取代吡啶均能以良好产率和高对映选择性得到间位烷基化产物。环状β-酮酰胺酰胺部分的空间体积增大可显著增强立体控制，各种茚满酮甲酰胺（indanonecarboxamides）均为有效偶联伙伴。然而，六元、七元双环及单环、无环β-酮酰胺仅得到外消旋产物或痕量产率，表明这些底物的立体化学控制仍面临挑战。化合物45和49的绝对构型通过X射线晶体学分析明确指认为(R)构型。

*合成应用*：外消旋和对映选择性合成过程均可顺利放大。整个反应序列可简化为三步一锅法操作，兼容简单吡啶及复杂含吡啶药物。产物中嵌入的羰基和酰胺官能团赋予其卓越的合成多样性：经NaBH₄化学选择性还原羰基得到二级醇，经Et₃SiH/BF₃·OEt₂还原可同时将相邻羰基和酰胺转化为C═C键得到间位烯基化吡啶，经格氏试剂（Grignard reagent）加成生成三级醇，与NH₂OH·HCl缩合顺利得到肟，温和酸性处理可脱除叔丁基酰胺保护基释放游离NH₂基团，且这些转化均未显著损失对映纯度。

*机理研究*：自由基捕获实验表明，添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）或1,1-二苯乙烯完全抑制了产物生成，支持α-羰基自由基中间体的参与。使用5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物（DMPO）的捕获实验则表明噁嗪并吡啶衍生自由基的参与。高分辨质谱（HRMS）检测到烷基化噁嗪并吡啶及双官能团化类似物，表明噁嗪并吡啶经历双官能团化后消除开环实现再芳构化。动力学同位素效应（KIE，kinetic isotope effect）值为1.1，结合密度泛函理论（DFT，density functional theory）计算表明C─H键断裂不是速率限制步骤。循环伏安法（cyclic voltammetry）显示噁嗪并吡啶1a′（+1.96 V vs Ag/AgCl）与环状β-酮酰胺2a（+1.79 V vs Ag/AgCl）具有相当的氧化电位，暗示两者在反应条件下同时被氧化。

*计算研究*：研究人员使用Gaussian 09量子化学软件包在M06L水平上对反应溶剂（CH₂Cl₂）中的催化循环进行了DFT计算。结果表明，噁嗪并吡啶1a′在H₂O存在下经Ag₂O单电子转移（SET，single electron transfer）生成自由基阳离子[1a′]^•+是催化循环的转换限制步骤，计算自由能垒为24.0 kcal/mol。自然布居和自旋密度分析显示正电荷主要定域在Cα位，最高自旋密度分布在Cβ和Cδ位，这使得氢氧根负离子优先在Cα位发生亲核进攻。同时，手性镍配位的β-酮酰胺配合物[2a-Ni]经AgOH辅助去质子化和Ag₂O单电子氧化，生成亲电性镍结合α-羰基自由基[2a-Ni]^•。[2a-Ni]^•随后与烯丙基自由基INT-2a发生对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联，形成(R)-产物复合物并释放14.0 kcal/mol自由能，而通向(S)-对映体的路径在能量上较不利。最低能量路径涉及更多氢键和C─H···π相互作用，计算所得2.1 kcal/mol的能量差有利于(R)-产物，与实验观察到的90% ee一致。

**研究结论**

研究人员发展了一种通过氧化还原中性临时去芳构化实现的吡啶自由基对映汇聚式间位C─H烷基化方法，这是首例通过自由基过程实现吡啶不对称间位官能团化的报道。控制实验和计算研究表明，该转化的成功关键在于噁嗪并吡啶衍生烯丙基自由基与镍结合α-羰基自由基的同时生成及其极性匹配的对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联。该方案展现出卓越的区域和对映控制、广泛的官能团兼容性、良好的放大性和灵活的后期多样化衍生能力。这一平台拓展了吡啶类化合物的化学空间，有望在合成化学和药物发现中获得广泛应用。