摘要
肠道微生物群在调节肝脏代谢和免疫中发挥着关键作用，显著影响肝脏炎症及纤维化的发生发展。然而，其调节肝纤维化进展的具体机制尚不明确。本研究探讨了肠道微生物群与胆汁酸在小鼠肝纤维化中的相互作用。通过腹腔注射四氯化碳建立小鼠肝纤维化模型。使用抗生素鸡尾酒疗法清除肠道微生物群，并通过16S rRNA测序予以确认。采用超高效液相色谱-串联质谱法检测胆汁酸谱。在体内外评估次级胆汁酸对巨噬细胞极化的影响。肠道共生微生物群的耗竭加重了肝脏炎症和纤维化。与此同时，这种耗竭显著降低了微生物群来源的次级胆汁酸水平。值得注意的是，补充脱氧胆酸显著减轻了肝纤维化。该保护作用与抑制促炎性M1巨噬细胞极化相关。研究发现，三田G蛋白偶联受体5（TGR5）激活是脱氧胆酸发挥巨噬细胞效应的关键机制，因为TGR5拮抗剂可逆转这种抑制作用。在机制层面，TGR5激活通过cAMP-PKA信号级联抑制巨噬细胞中的NF-κB通路，从而抑制肝星状细胞的激活。本研究结果表明，肠道微生物群-次级胆汁酸-TGR5信号轴在肝纤维化进程中发挥着关键作用，是一个极具前景的治疗靶点。
