日本HR+、HER2?转移性乳腺癌患者一线abemaciclib治疗后的治疗模式

《Future Oncology》：Treatment patterns after first-line abemaciclib therapy in patients with HR+, HER2? metastatic breast cancer in Japan

　　

目的：旨在确定日本激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+、HER2?）转移性乳腺癌患者在一线abemaciclib治疗之后的治疗模式。方法：这项回顾性观察性研究使用日本行政索赔数据库，识别2018年11月至2024年3月期间接受一线abemaciclib治疗的HR+、HER2?转移性乳腺癌患者。对患者特征和治疗模式进行总结。通过Kaplan–Meier分析评估至治疗中止时间（TTD）。结果：在接受一线abemaciclib治疗的3057名患者中，520名接受了二线细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗（244名接受abemaciclib，276名接受palbociclib），248名接受内分泌单药治疗。接受一线abemaciclib加非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）及二线CDK4/6i治疗的患者，其中位总TTD（53.0个月）在数值上长于接受其他二线治疗方案的患者（45.5个月）。接受一线abemaciclib加NSAI及二线abemaciclib加fulvestrant治疗的患者，其二线中位TTD（7.5个月）在数值上长于接受二线fulvestrant单药治疗的患者（4.0个月）。结论：在日本患者中，abemaciclib作为一线和二线治疗均与持续的治疗持续时间相关。特别是，一线abemaciclib加NSAI后续接二线abemaciclib加fulvestrant可能是一种具有临床意义的治疗选择。通俗语言摘要：abemaciclib是一种广泛用于晚期乳腺癌一线治疗的药物，但关于停止abemaciclib后患者接受哪些治疗的现实世界信息有限。研究人员查看了日本3000多名开始接受abemaciclib联合激素治疗患者的健康保险记录，以了解他们接受的后续治疗、接受治疗的持续时间，以及接受减量abemaciclib治疗的患者是否接受治疗时间更长。在后续治疗包含与abemaciclib同类药物的患者中，约一半再次使用abemaciclib。首先接受abemaciclib和一种激素治疗且后来再次接受abemaciclib的患者，往往比换用单纯激素治疗的患者接受治疗时间更长。在正常剂量开始abemaciclib后接受较低剂量abemaciclib的患者，也比维持正常剂量的患者接受治疗时间更长。这可能反映了调整治疗以管理副作用的价值，尽管这类研究无法证明较低剂量是原因。研究还发现，早期就诊、常见副作用药物使用以及患者按时服用abemaciclib的情况，在接受治疗时间较长和较早停止的患者之间相似。总体而言，在日本现实世界实践中，abemaciclib常作为晚期乳腺癌患者的第一和第二种药物，通过个体化护理（包括剂量调整）来管理副作用是常规治疗的重要组成部分。关键词：abemaciclib；乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶；日本；肿瘤转移；观察性研究。

论文解读：日本HR+、HER2?转移性乳腺癌患者一线abemaciclib治疗后的治疗模式

一、研究背景

乳腺癌是日本女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第六大原因。约70%的新诊断乳腺癌病例为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+、HER2?）亚型。日本乳腺癌学会推荐将细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）作为HR+、HER2?乳腺癌的标准一线治疗方案。然而，最佳的治疗顺序仍不明确，尤其是一线abemaciclib治疗进展后不同CDK4/6i的疗效比较，以及二线治疗中再次使用abemaciclib的价值。Abemaciclib是一种口服、选择性、强效的CDK4/6i，已在日本获批用于HR+、HER2?乳腺癌的治疗。临床研究显示，abemaciclib联合ET可降低高风险早期乳腺癌的复发风险，并改善晚期乳腺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。然而，多数患者最终会出现疾病进展，且进展后尚无既定的标准治疗方案。III期postMONARCH研究首次证实在既往CDK4/6i联合ET治疗进展后，abemaciclib联合fulvestrant可显著改善PFS，但该研究中既往接受过abemaciclib治疗的患者数量相对较少。因此，本研究旨在利用日本行政索赔数据库，描述HR+、HER2?转移性乳腺癌患者一线abemaciclib治疗后的现实世界治疗模式，为postMONARCH研究提供补充数据。

二、研究方法概述

这是一项回顾性观察性研究，数据来源于Medical Data Vision Co., Ltd.（MDV）数据库，该数据库涵盖日本约500家急性护理医院的住院和门诊行政记录，包括索赔和诊断程序组合（DPC）信息，代表日本约28%的急性护理医院。研究期间为2013年11月至2024年9月。患者识别期为2018年11月至2024年3月。纳入标准包括确诊乳腺癌、有ET药物处方（作为HR+的替代指标）、无抗HER2药物处方（作为HER2?的替代指标）、在识别期内首次接受abemaciclib作为第一个CDK4/6i并联合fulvestrant或NSAI（阿那曲唑或来曲唑）、诊断为乳腺癌复发/转移、入组时年龄≥18岁。排除标准包括接受abemaciclib作为早期乳腺癌辅助治疗、入组前使用过仅用于转移性乳腺癌的药物、存在早期乳腺癌证据以及参与临床研究。治疗线数定义基于处方记录，一线治疗为包含abemaciclib的所有乳腺癌药物方案，二线治疗在一线治疗结束日期后启动。主要终点为总TTD和分线TTD，通过Kaplan–Meier分析评估。

三、研究结果

1. 患者特征和治疗模式：在MDV数据库中识别出3057名接受一线含abemaciclib方案的HR+、HER2?转移性乳腺癌患者。其中1495名患者接受了二线治疗。520名患者在二线接受CDK4/6i治疗（244名接受abemaciclib，276名接受palbociclib），248名接受内分泌单药治疗。一线abemaciclib联合fulvestrant是最常见的一线方案（1631名），其次是abemaciclib联合NSAI（1426名）。

2. 总TTD和一线TTD：Kaplan–Meier分析显示，一线abemaciclib联合NSAI组的中位总TTD（68.0个月）和一线TTD（20.1个月）在数值上均长于abemaciclib联合fulvestrant组（分别为47.8个月和15.8个月）。

3. 二线治疗后的TTD：在一线abemaciclib联合NSAI的患者中，接受二线含CDK4/6i方案的患者中位总TTD（53.0个月）在数值上长于接受其他二线方案的患者（45.5个月）。二线中位TTD方面，接受二线abemaciclib联合fulvestrant的患者为7.5个月，接受所有其他二线方案的患者为6.5个月，接受其他含fulvestrant的二线方案的患者为5.9个月，接受二线fulvestrant单药治疗的患者为4.0个月。

4. 剂量降低与TTD的关系：在一线abemaciclib 300 mg（150 mg每日两次）联合NSAI的患者中，后续接受abemaciclib剂量降低的患者其中位总TTD（71.8个月对68.0个月）和一线TTD（27.5个月对16.0个月）在数值上均长于未接受剂量降低的患者。在一线abemaciclib 300 mg联合fulvestrant的患者中也观察到类似趋势。12周标志性分析显示，早期（12周内）剂量降低的患者中位一线TTD（25.5个月）长于整个治疗期间未接受剂量降低的患者（22.0个月）。

5. 敏感性分析：采用不同的方案组合窗口（14天和28天）和TTD删失阈值（≤60天和≤120天）进行敏感性分析，二线治疗方案的分布以及总TTD和二线TTD的相对趋势与主要分析结果一致。

四、讨论与结论

本研究表明，在日本HR+、HER2?转移性乳腺癌患者中，abemaciclib作为一线和二线治疗均与持续的治疗持续时间相关。在一线接受含abemaciclib方案的患者中，近50%在二线继续接受含abemaciclib的方案。一线abemaciclib联合NSAI后接二线abemaciclib联合fulvestrant的治疗顺序可能与更长的治疗持续时间相关。研究者指出，观察到的TTD差异可能反映了两组人群在内分泌敏感性和疾病生物学方面的潜在差异，而不一定是治疗方案疗效的差异。剂量降低与更长TTD之间的关联提示个体化毒性管理在现实临床实践中的重要性，但由于观察性研究的局限性，无法做出因果推断。研究结论为：在日本患者中，当abemaciclib作为一线和二线治疗使用时，与持续的治疗持续时间相关，尤其是一线abemaciclib联合NSAI后接二线abemaciclib联合内分泌治疗。这些数据表明，含abemaciclib的方案是可行且常用的，可为日本一线和二线治疗的临床决策提供参考。