综述：维生素D及其分子靶点在神经退行性疾病中的作用：全面综述与潜在治疗意义

《Heliyon》：Vitamin D and its molecular targets in neurodegenerative diseases: a comprehensive review and potential therapeutic implications

　　

神经退行性疾病被视为当今世界第二大死亡原因，导致认知衰退和运动功能障碍，显著降低生活质量。全球约15%的人群患有其中某些疾病。目前的姑息和支持性康复治疗给患者带来了沉重的经济负担。因此，实施预防性健康政策可极大降低这些疾病的日益增长的患病率。遗传、环境和营养等因素参与了这些疾病的发生。维生素D作为一种神经类固醇和营养素，可能影响神经细胞的健康和发育，有助于预防神经行为疾病。本综述阐明了维生素D的分子机制，包括抗氧化和抗凋亡通路、神经元钙稳态调节、免疫调节和神经源性特性，以及在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）中的参与作用。手稿强调了促进神经退行性疾病预防和管理的潜在治疗前景。

3 维生素D的合成与调控

在正常生理条件下，维生素D稳态通过一系列高度协调的合成、激活和反馈机制得以维持。维生素D主要在皮肤中合成，当紫外线B辐射光解7-脱氢胆固醇为前维生素D，后者异构化为维生素D。过量的紫外线B暴露会触发前维生素D和维生素D的光降解，从而避免毒性。维生素D进入循环后主要与维生素D结合蛋白结合，经历两次羟基化步骤：首先在肝脏中由CYP2R1及其他25-羟化酶转化为25-羟基维生素D（25(OH)D），这是主要的循环储存形式，相对稳定。第二次调控性羟基化主要发生在肾脏，其中1α-羟化酶（CYP27B1）将25(OH)D转化为具有激素活性的1,25(OH)₂D。这种肾脏激活受到严格调控：甲状旁腺激素（PTH）在低血清钙时上调CYP27B1，而高水平的1,25(OH)₂D和成纤维细胞生长因子23（FGF23）则抑制CYP27B1并刺激CYP24A1，后者催化25(OH)D和1,25(OH)₂D分解为无活性代谢物。此外，血清磷酸盐水平（低磷酸盐浓度刺激CYP27B1）和降钙素也能影响维生素D代谢。同时，肾外组织局部表达CYP27B1，允许自分泌/旁分泌调控。活性1,25(OH)₂D与靶组织中的维生素D受体（VDR）结合，调控参与骨重塑和骨外过程的基因。这些整合的通路确保维生素D水平维持在最佳生理范围内，防止缺乏和毒性。

4 维生素D与神经退行性疾病的流行病学关联

主要神经系统疾病的患病率持续上升，主要由人口老龄化驱动。AD影响着全球超过5500万人，PD影响着超过1000万人，MS的全球估计患病率约为280万例。与此同时，维生素D缺乏（定义为血清25(OH)D < 30 ng/mL）影响着全球约30%-40%的人口，在老年人、日照受限者、肥胖者、慢性肾病患者、深色皮肤色素沉着者以及有自身免疫倾向者中患病率更高。值得注意的是，这些风险群体与神经系统疾病高风险人群存在显著重叠。

4.1 多发性硬化症

强有力的流行病学证据支持血清维生素D水平与MS风险呈负相关。一项随机临床试验研究表明，循环维生素D每增加10 ng/mL，MS风险大约降低30%-50%。

4.2 阿尔茨海默病与认知衰退

荟萃分析表明，维生素D缺乏与痴呆和认知障碍风险增加1.5-2倍相关。低维生素D水平与加速的海马萎缩和更快的认知衰退相关。尽管观察性数据可靠，但补充剂的随机对照试验结果呈现异质性。一些研究报告了认知缺陷患者的适度认知稳定化，但确凿的疾病修饰效应证据仍然有限。

4.3 帕金森病

此外，维生素D缺乏（<20 ng/mL）在55%-70%的PD患者中均有报道。较低的血清25(OH)D水平与更高的运动严重程度和跌倒风险相关。干预性研究表明，补充剂可能减缓早期PD的运动症状进展，特别是在携带特定VDR多态性的个体中；然而，仍需大型验证性试验。

4.4 肌萎缩侧索硬化症

ALS的全球患病率约为每10万人4-6例，年发病率为每10万人1-2例。观察性研究报告ALS患者中维生素D缺乏的患病率很高，较低的血清25(OH)D水平与更快的功能衰退和生存期缩短相关。然而，干预性数据仍然有限且异质性高。小型临床研究表明，纠正维生素D缺乏可能对功能评分或疾病进展产生适度影响，但仍缺乏稳健的随机对照试验来支持常规治疗推荐。

5 维生素D在神经退行性疾病中的分子机制

分子和实验证据表明，维生素D在各种神经系统疾病中发挥着显著相似的神经保护和免疫调节作用。这些机制包括抑制NF-κB信号传导、抑制促炎细胞因子、调节小胶质细胞活化、减轻氧化应激、调节神经元钙稳态以及上调神经营养因子。此外，VDR在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的表达支持其在调控涉及神经元存活和血脑屏障完整性的基因转录中的作用。尽管存在这些共享通路，但临床疗效的程度似乎取决于疾病特异性病理生理学。

5.1 维生素D对帕金森病的影响

PD是一种进行性神经退行性疾病，影响中枢神经系统（CNS），其特征是僵硬、静止性震颤和运动迟缓等运动症状，以及认知功能障碍等非运动症状。多巴胺减少和α-突触核蛋白积累是PD发病的主要原因。神经退行性变、凋亡、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症等多种通路参与了疾病的进展。鉴于氧化应激是PD的一个关键促成因素，具有抗炎和抗氧化特性的化合物（如维生素D）可能有助于减轻PD副作用；其缺乏也可能在疾病发作中发挥作用。与对照组相比，PD患者中经常观察到维生素D缺乏，这归因于其通过神经营养因子和细胞毒性减少而产生的神经保护效应。这种缺乏与疾病严重程度相关，但与发病年龄或病程无关。流行病学研究显示日晒与PD发病率之间存在联系。研究表明，低25(OH)D水平与较差的统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分相关，但补充剂可以改善症状。此外，一项研究报告了VDR多态性与PD之间的关联。维生素D的保护作用包括增强神经营养素和钙结合蛋白，以及减少C反应蛋白（CRP）等炎症标志物。它通过增强营养因子来延缓大脑衰老，同时减少多巴胺能神经元丢失。此外，维生素D调节钙通道，从而预防兴奋性毒性以及减少活性氧（ROS）并保护神经元健康。这些调控通过控制蛋白质表达支持神经元存活和突触可塑性，最终改善大脑功能。一项研究表明，将血清25(OH)D₃提高至最佳水平可以减少炎症并改善肌肉状况，可能降低跌倒风险。现有研究表明，升高的同型半胱氨酸水平通过多种途径与PD的发展和进展相关，包括氧化应激、凋亡、线粒体功能障碍和神经细胞DNA损伤。另一方面，据报道，额外补充叶酸、维生素B₁₂和维生素D₃，同时降低总同型半胱氨酸水平，可能会提高PD患者的生活质量。实验室研究表明，维生素D增强其受体表达并影响与PD相关的蛋白质，特别是神经丝生长和树突活动，从而减少神经元凋亡和疾病并发症。维生素D还抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症标志物的合成，从而减少PD模型中的神经炎症和自噬功能障碍。此外，维生素D通过增强NGF等下调和神经营养素4（NT4）来预防大脑衰老。维生素D还调节神经营养因子如NT3和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的合成，这对预防PD至关重要。这些结果证实了维生素D在多巴胺能神经元保护和修复中的机制作用。研究表明，维生素D可减少细胞质Ca²⁺激增造成的损害，并具有抗氧化特性。它降低ROS并调节肾素-血管紧张素系统（RAS），该系统与交感神经功能障碍有关。维生素D可能具有延缓神经退行性变的神经保护效应，而水平不足可能导致多巴胺能神经元丢失并促成PD。证据表明，维生素D参与多巴胺能神经传递、神经发生和神经突生长。它增强嗜铬细胞中的酪氨酸羟化酶（TH）酶，增加儿茶酚胺的产生，并在CNS的多巴胺合成和储存中发挥重要作用。这一发现表明维生素D在预防PD发作方面具有保护性和治疗性作用。然而，由于其抗炎和抗氧化作用，维生素D实际上可能降低患PD的风险。研究还表明，维生素D可减少6-羟基多巴胺的神经毒性，并可能调节纹状体中的GDNF水平，提示其在PD中的保护作用。此外，维生素D通过降低ROS来抑制氧化应激，并可能通过calbindin-D_28k表达来抑制α-突触核蛋白积累。VDR和1α-羟化酶均在单核苷酸多态性（SNP）多巴胺能神经元中高表达，这对于理解PD的发病机制很重要。研究指出VDR表达的早期启动与多巴胺能神经元发育相关。研究还表明，PD患者神经元中的1α-羟化酶水平降低，但星形胶质细胞中的水平升高，这可能有助于清除α-突触核蛋白。研究表明，α-突触核蛋白的传播不仅会损害神经系统，还会损害身体其他部位。因此，阻止其积累、控制其扩散并促进其清除可被视为PD的治疗靶点。在这方面，一项研究揭示了抑制α-突触核蛋白聚集是维生素D的一种特定作用，可防止PD中的神经退行性变。一些研究在小鼠嗅觉系统中鉴定出VDR，表明骨化三醇的神经保护潜力，特别是在改变PD中的多巴胺和乙酰胆碱信号传导方面。维生素D增强乙酰胆碱和多巴胺合成酶的活性，发挥神经保护作用。另一方面，临床前研究表明，核受体1（Nurr1）激活可改善神经元功能，减少多巴胺神经元丢失，并减少小胶质细胞活化。Nurr1与维甲酸X受体（RXR）和VDR形成异二聚体，提示PTH和维生素D在骨代谢中存在调控相互作用。维生素D补充上调Nurr1，导致多巴胺神经元丢失减少，而维生素D缺乏导致发育中大鼠中脑中Nurr1表达降低。维生素D还能增强胶质瘤细胞中的GDNF，并保护6-OHDA损伤的大鼠免受多巴胺丢失。Toll样受体（TLR）过度表达与PD患者的神经炎症和神经损失相关。另一方面，TLR2和TLR4是α-突触核蛋白的关键受体，在其检测和激活炎症反应中发挥重要作用。PD的实验模型表明，维生素D通过下调细胞内TLR-2和TLR-4表达并限制α-突触核蛋白组装来减轻神经炎症和神经元丢失。此外，肝X受体β（LXRβ）位于小胶质细胞附近，在多巴胺能神经元存活中发挥关键作用。最近有证据表明，LXRβ是治疗神经系统紊乱（尤其是PD）的潜在新靶点。LXRβ防止小胶质细胞过度活化并避免神经元损伤。一项体外研究揭示，LXR激动剂促进神经元分化。已确定LXRs通过抑制促炎细胞因子表达而对增加的神经炎症具有神经保护作用，并且间接促进中脑和多巴胺能神经元的神经发生。因此，LXR激动剂可能是对抗PD等神经退行性疾病的有前途的治疗策略。载脂蛋白A1（ApoA1）是PD的潜在生物标志物，一些研究表明ApoA1可能通过其抗炎和抗氧化特性参与延缓多巴胺能神经退行性变、促进受损神经元恢复和保持神经元完整性。先前的研究报告称，维生素D缺乏与血清ApoA1水平降低相关，并且血清维生素D与ApoA1之间存在显著的正相关关系。另一方面，在MPTP诱导的PD模型中，ApoE4与多巴胺减少和TH蛋白丢失相关。值得注意的是，ApoE4与较高的血清维生素D水平相关。一项新研究的结果表明，较高的维生素D水平通过减少ApoE4基因型的负面影响，与较低的认知衰退风险相关。体内和体外PD模型显示了血管内皮生长因子（VEGF）在调节脑细胞功能（尤其是多巴胺能神经元）中的参与。此外，对PD模型进行的研究表明，VEGF的神经保护作用是剂量依赖性的，低剂量保护多巴胺能神经元并改善行为，而高剂量则增加血管生成和胶质细胞增殖。VEGF-B的神经保护作用机制可涉及VEGFR-1介导的脂肪酸转运蛋白1（FATP1）和FATP4上调以及蛋白激酶B（Akt）和细胞外信号调节激酶（Erk 1/2）信号通路的激活。VEGF-B通过上述途径在神经元损伤期间抑制ROS和凋亡，同时改善线粒体功能。已有文献记载，骨化三醇通过以剂量依赖性方式降低VEGF的上调来抑制体外和体内的血管生成，从而提供针对PD的保护作用。

5.2 维生素D对肌萎缩侧索硬化症的影响

ALS，也称为卢伽雷氏病，是一种进行性运动神经元疾病，影响中枢和周围神经系统，导致肌肉无力和萎缩。它是运动神经元疾病最常见的形式，由大脑和脊髓中上、下运动神经元的退行性变引起。尽管ALS的确切病因在很大程度上未知，但遗传因素在某些病例中起作用，例如C9orf72基因突变占遗传性ALS的很大一部分。一些研究报告称，氧化应激、炎症、神经退行性变、线粒体功能障碍和凋亡导致了ALS。证据表明维生素D可能在动物模型和人类中缓解这些情况，可能有助于减少ALS副作用。最近的发现表明，高剂量维生素D₃补充可以改善预后，而限制则在发病后恶化运动表现。修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）是对ALS功能性损伤的有效评估。一项ALS临床试验指出，与未治疗的患者相比，升高的血清维生素D水平降低了ALSFRS-R评分，可能是通过控制肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌钙蛋白I和羟脯氨酸的生物合成实现的。此外，VDR基因表达可能在肌肉功能中发挥作用，对肌肉前体的增殖和分化有可行的影响。有强有力的证据支持维生素D作为ALS的潜在治疗方法。研究表明，维生素D可能减少ALS相关的炎症和氧化应激，涉及胶质细胞活化和炎性细胞因子的产生。此外，补充维生素D₃增强了G93A转基因ALS小鼠模型的功能能力，包括运动表现的显著改善、体重减轻减少和存活率提高。此外，白细胞介素1b（IL-1b）通过凋亡酶激活降解细胞蛋白，从而促进ALS的炎症。研究支持维生素D阻碍促炎因子（包括IL-1b、IL-2和TNF-α）的分泌，同时上调IL-4和IL-10的产生，从而控制炎症。

5.2.1 人白细胞抗原（HLA）同种型的影响

HLA-DR是由HLA复合体编码的主要组织相容性复合体（MHC）II类细胞表面受体，与ALS易感性增加有关。ALS组织中的反应性小胶质细胞显示出显著的HLA-DR表达。萎缩肌纤维周围的巨噬细胞和T细胞明显被激活。HLA-DR阳性也见于周围神经内膜，主要存在于施万细胞中。当前的发现表明，维生素D通过阻碍树突状细胞的分化和激活以及下调MHC II类表达，在ALS中发挥关键作用。此外，维生素D极大地调整了人外周血单核细胞中HLA-DR的表达。

5.2.2 通过TLR的影响

TLRs是先天免疫反应中的糖蛋白受体。TLR-2和TLR-4的免疫组织化学检查显示，在ALS脊髓灰质和白质的反应性胶质细胞中表达增加。此外，TLR-2主要存在于小胶质细胞/巨噬细胞家族的细胞中，而TLR-4在星形胶质细胞中表达。研究表明，维生素D通过下调人单核细胞中细胞内TLR-2和TLR-4的表达，在ALS中发挥作用。值得注意的是，TLR激活会上调单核细胞中VDR和1α-维生素D羟化酶的表达。ALS中减少的神经营养因子包括BDNF、GDNF和胰岛素样生长因子-1（IGF-1），这些对运动神经元存活至关重要。IGF-1在SOD1模型中促进存活，而维生素D通过增强IGF-I受体活性来促进IGF-I的作用，可能有助于ALS患者的生存。事实上，通过与VDR结合，维生素D激活与IGF-1信号通路表达相关的基因。此外，维生素D减少IGF结合蛋白（如IGFBP-3）的表达，这些蛋白通常会抑制IGF-1。这导致更多的IGF-1可用于受体，从而提高受体效率。因此，维生素D通过激活VDR、调节基因表达和减少抑制剂来增加IGF-1受体的数量和敏感性。

5.2.3 维生素D与ALS中的神经元再生

维生素D可能有助于ALS中的轴突再生。一项实验研究表明，在细胞色素p450 27B1（CYP27B1）通路之外，维生素D凸显了其内分泌/旁分泌信号传导的重要性。这项研究证实了ALS肌肉中CYP27B1表达增加，并表明它可以作为疾病进展的生物标志物，并突出显示与神经肌肉接头相关的局部维生素D信号异常。另一项研究表明，无论是否存在维生素D缺乏，使用维生素D治疗可能通过促进少突胶质前体细胞的生长来帮助髓鞘再生。考虑到维生素D对细胞分化的促进作用及其抗炎特性，它可能弥补抗炎药物的不足，并减缓ALS的进展。遗传学研究通过各种蛋白质将维生素D与ALS联系起来。维生素D通过信号通路（包括谷氨酸和Wnt/β-catenin）影响ALS。最近的一项研究检查了ALS患者中VDR基因的单核苷酸多态性（SNPs）。分析了97名健康对照和75名散发性ALS患者，以探索VDR等位基因的影响。一种有限片段长度多态性技术鉴定出一个SNP与ALS之间的关联；然而，没有等位基因影响发病年龄。Apal A等位基因在ALS患者中更普遍，表明是一个潜在的风险因素。这项研究加强了ALS与VDR之间的遗传相关性。散发性ALS（sALS）可能源于遗传和环境因素的复杂相互作用。导致细胞死亡的关键过程包括氧化应激、谷氨酸毒性、线粒体功能障碍和蛋白质错误折叠。需要进一步研究维生素D对细胞功能、免疫和大脑发育的影响。充足的维生素D水平可能预防AD、PD、抑郁症和ALS等神经退行性疾病。神经元和胶质细胞含有维生素D核激素受体和1-α-羟化酶，后者将维生素D转化为其活性形式。维生素D可能影响ALS相关脑细胞和肌肉细胞中的基因表达，其对TLRs和钙结合蛋白的作用可能影响涉及谷氨酸、ROS和一氧化氮合酶的细胞信号传导机制。维生素D缺乏在神经系统和环境状况中的确切机制仍有争议。此外，较低的维生素D水平与94名ALS患者更快的进展相关。一些研究表明，维生素D可以改善病理机制并减缓疾病进程。关于高拷贝SOD1 G93A突变转基因ALS小鼠模型的报告表明，维生素D缺乏会影响大脑中的多巴胺能活性，可能伤害雌性幼崽。此外，给予维生素D可能延迟疾病发作并降低其严重程度。另一项研究也表明，在啮齿动物中补充维生素D对发病年龄或病程有有益影响。他们的结果表明，在症状前和症状期分别给予雄性和雌性大鼠维生素D补充剂时，可增强其工作记忆。此外，维生素D以时间依赖性方式促进神经发生，并以性别特异性方式改善认知功能。然而，需要进一步的临床前研究，以更深入地了解维生素D在其他神经退行性疾病（如ALS）中的性别和时间特异性作用机制。这可能导致基于患者性别、年龄和病情进展的个性化维生素D补充方法。总的来说，维生素D对ALS涉及的机制有积极影响，主要通过：1：通过将抗氧化酶提高4.4倍并将脂质过氧化降低46%来减少氧化应激；2：通过将血清IL-10增加43%并阻止TNF-a升高来减少炎症；3：通过将神经元存活率提高17%至50%来减少谷氨酸兴奋性毒性；以及4：在上调神经营养因子的同时降低神经元死亡。此外，ALS相关组织表现出低VDR表达和降低的25(OH)D₃-1a-羟化酶水平。

5.3 维生素D对多发性硬化症的影响

MS，也称为播散性脑脊髓炎，是一种影响年轻人的慢性神经系统疾病，通过攻击神经纤维周围的髓鞘来损害CNS。这会破坏大脑和身体之间的通信，导致疲劳、行走困难、肌肉无力、麻木、平衡问题、认知障碍和视力问题等各种症状。虽然没有治愈方法，但存在控制症状和减缓进展的治疗方法。研究表明，VDR结合位点的遗传变异会导致MS易感性。这些结果支持了VDR结合的改变以及随后维生素D基因转录和表达的变化与MS发展相关的假设。这些发现表明，较高水平的维生素D与较低的MS风险相关。然而，研究人员面临挑战；例如，与MS相关的VDR结合变异可能发生在其他淋巴细胞中，包括CD4⁺和CD8⁺ T细胞。因此，可能存在VDR结合以外的机制，包括选择性剪接和组合蛋白结合。研究还表明，维生素D₃可能具有免疫抑制作用并预防MS。另一项研究表明，维生素D水平升高可减少MS并发症的进展，包括病变体积和脑萎缩。有趣的是，升高的维生素D水平与改善的磁共振成像（MRI）结果和较低的MS概率相关，突出了其对临床孤立综合征（CIS）患者的重要性。

5.3.1 维生素D对少突胶质细胞成熟和髓鞘再生的影响

少突胶质细胞是产生髓鞘并支持CNS神经元的胶质细胞。先前的研究表明，少突胶质细胞损伤和凋亡是MS脱髓鞘部分的重要病理要素。在髓鞘损伤期间，成熟的少突胶质细胞可以重新髓鞘化轴突，这对于正确的大脑功能是必需的。研究结果强调，少突胶质细胞的髓鞘再生可以是强大且具有修复作用的，尤其是在MS的早期阶段，而在疾病的后期阶段则会减少。另一方面，先前已证明少突胶质祖细胞和少突胶质细胞表达VDR。此外，VDR-RXR异二聚化对于少突胶质祖细胞分化是必需的。研究表明，抑制VDR可使维生素D通过VDR-RXR信号传导对少突胶质细胞谱系提供神经保护作用。此外，一项研究证实，高剂量骨化三醇注射可提高成熟少突胶质细胞的比例，在cuprizone诱导的脱髓鞘模型中增强髓鞘再生。此外，维生素D增强了几种髓鞘含量标志物的表达，包括髓鞘碱性蛋白和蛋白脂质蛋白，表明维生素D对脱髓鞘具有保护作用。

5.3.2 维生素D及其通过T淋巴细胞的作用

维生素D通过影响T细胞在管理MS中发挥重要作用。在二十多年前于免疫细胞中鉴定出VDR之后，其在免疫反应中的重要性已得到广泛认可。缺乏VDR的小鼠和维生素D缺乏的小鼠表现出与MS和炎症性肠病（IBD）相关的效应T细胞。维生素D的活性形式抑制有害的T细胞功能，同时促进调节性T细胞，这有助于控制MS和IBD的发展。尽管维生素D被认为是这些疾病的环境因素，但尚未证明明确的因果关系。证据表明，改善维生素D水平或使用受体激动剂可能使MS和IBD患者受益。此外，维生素D和雌激素可能协同促进细胞生长，这或许可以解释女性MS患病率较高的原因。关键的保护机制包括防止髓鞘损伤和增强神经元再生。维生素D在妊娠期和儿童期对MS风险的作用仍不清楚，这引发了关于在这些人群中解决维生素D缺乏是否能在以后的生活中减轻MS影响的问题。

5.3.3 维生素D对MS中炎症因子的影响

一项研究通过一项涉及25名接受干扰素β-1b（IFNB-1）治疗的MS患者的临床试验调查了维生素D对MS的影响。通过MRI中的钆增强病变评估MS活动度，揭示这些病变与维生素D水平之间存在显著关联。分子分析显示，维生素D影响与MS中免疫调节相关的基因相互作用网络，表明VDR的参与将升高的维生素D水平与降低的MS活动度联系起来。鞘氨醇-1-磷酸是一种生物活性脂质，通过升高CNS中的神经炎症和巨噬细胞浸润在MS进展中发挥关键作用。有人提出，维生素D通过与VDR结合来降低鞘氨醇-1-磷酸水平，从而预防MS的发展。证据还表明，维生素D作为一种天然的MS抑制剂，因为用维生素D₃治疗可通过促进抗炎细胞因子和影响免疫反应来阻止小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎。维生素D缺乏与复发缓解型MS的疾病活动度增加相关，这可能是由于其免疫调节作用。虽然疾病修饰疗法（DMTs）与维生素D具有一些共同特征，但它们对MS患者的具体效果尚不清楚。然而，维生素D通过减少促炎细胞因子的合成和促进抗炎细胞因子（如转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10和IL-4）的浓度，在MS患者中发挥积极作用。这些细胞因子在CNS功能的再生中发挥作用，包括少突胶质细胞生成。IL-10的生物学作用是调节T细胞和巨噬细胞，并抑制参与神经元和胶质组织神经保护过程的MHC II。TGF-β也是一种调节性细胞因子，决定反应类型并改变免疫功能，参与MS炎症期后的神经退行性过程。此外，维生素D触发少突胶质细胞祖细胞分化为成熟少突胶质细胞。值得注意的是，这个过程对于髓鞘产生是必需的，并且在髓鞘再生中起着重要作用。关于维生素D影响的一个建议理论是，它通过刺激特定神经营养因子的释放来改变小胶质细胞的表型。体外实验研究表明，1,25(OH)₂D₃通过释放神经元IL-34作用于小胶质细胞，将M1转变为M2小胶质细胞表型，从而促进更大的恢复潜力。许多研究强调了MRI在评估MS活动性中的重要作用。他们发现，血清维生素D水平升高与新的活动性皮质和皮质下病变减少以及病变体积减小相关。这些发现强调了影像学模式在神经系统疾病不同方面的重要性以及维生素D对MS患者的预防作用。越来越多的研究表明，维生素D不足可能与MS风险增加以及临床和MRI脑活动度增加有关。然而，维生素D补充对MS活动度的确切影响仍未得到彻底探索。

5.4 维生素D对阿尔茨海默病的影响

AD是一种进行性神经退行性疾病，通常起病缓慢。它占痴呆病例的60%-70%，初始症状通常是短期记忆丧失和回忆近期事件的困难。AD的主要原因是脑细胞与年龄相关的萎缩，主要是由于淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的过度积累。这些斑块导致神经元膜受损、钙稳态失调和神经营养因子水平改变。这种机制，特别是在前脑的海马体和基底节，扰乱了胆碱能通讯，导致神经功能障碍和记忆丧失。维生素D，一种公认的类固醇激素，越来越多地与各种神经系统疾病（包括AD）的机制和进展减缓相关联。维生素D通过受体因子（如电压敏感钙通道、NGF和ROS）影响AD。通过降低载脂蛋白E（ApoE）的影响并通过抗氧化特性改善血管健康，它延缓了疾病的进展并减轻了AD的症状。研究表明，维生素D可以促进巨噬细胞依赖性的Aβ清除，并抵消由静脉胶原酶和动脉壁增厚引起的微血管问题，这些问题阻碍了Aβ清除。在AD患者中，Aβ与血管生长因子的结合抑制了血管生成；然而，维生素D可以抵消这种效应，导致血管生成增强。维生素D对大脑功能至关重要，它通过VDR信号通路作用于关键脑区。维生素D通过VDR信号通路作用的关键脑区包括海马体、前额叶皮层、下丘脑、黑质、杏仁核、小脑和脑干。这些区域是维生素D对学习、记忆、运动、情绪和细胞代谢产生影响的核心。此外，白质（WM）胶质细胞上的VDR调节活动并缓和炎症反应，促进更好的记忆功能。维生素D对于抗氧化防御至关重要，因为它有助于控制还原型谷胱甘肽（GSH）水平和总抗氧化能力（TAC），从而有助于保护细胞免受损伤和凋亡。此外，维生素D通过控制线粒体过程来减少凋亡，从而导致与AD相关的并发症减少。最近的研究探索了维生素D和褪黑素的协同作用；褪黑素被认为是对维生素D的补充，增强其受体结合和炎症反应。此外，维生素D影响与AD相关的遗传因素，改善星形胶质细胞反应性并调节与淀粉样蛋白通路相关的基因表达。VDR上调与减少淀粉样肽积累和改善突触健康有关。研究还表明，维生素D调节钙通道活性和神经传递，显示出潜在的神经保护作用，特别是在老化的大脑中。证据还表明，维生素D治疗通过对神经递质受体和突触传递的影响增强神经元兴奋性，而沉默VDR可以上调钙通道，复制与年龄相关的变化。维生素D治疗时间的平衡可能通过钙通道调节影响神经保护和神经发生。在活化的细胞中，维生素D₃抑制一氧化氮和TNF-α、IL-6等炎症介质，突出了维生素D的抗炎作用。大脑中维生素D向1,25(OH)₂D₃的局部转化可能通过抑制核因子kappa B（NF-κB）依赖的iNOS诱导来直接响应CNS炎症。众所周知，慢性炎症在AD等神经退行性疾病中至关重要，已知维生素D影响免疫反应并可能调节AD中的炎症。鉴于此，维生素D在减少炎性细胞因子的同时增强神经营养表达和抗炎细胞因子。补充维生素D₃可改善炎症和免疫基因表达谱，从而在AD小鼠模型中带来更好的结果。在老年小鼠中，维生素D治疗改变了炎症状态和淀粉样蛋白水平。淀粉样蛋白-β前体蛋白（APP）是一种广泛存在于细胞膜中的蛋白质，可产生Aβ肽，维生素D可能有助于减少Aβ肽，从而限制β-淀粉样蛋白的积累。维生素D的功能之一是减少这种蛋白质的产生，从而防止β板的形成和积累。维生素D通过减少脂质自由基的形成来减轻脂质诱导的神经元损伤。它还调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的表达，作为AD并发症发展的一个因素。来自MHC区域的HLA抗原促进了AD的发展。在AD患者的大脑中已注意到小胶质细胞中MHC II类糖蛋白表达增加，升高的II类MHC水平与老年斑计数相关。在晚期，HLA-DR和CD4显著升高，同时CD8略有下降，表明外周免疫反应与该疾病的临床阶段之间存在联系。此外，RAS的组分参与脑活动，发现在死后AD脑组织中血管紧张素转换酶（ACE）活性升高，并与斑块负荷相关。注意到疾病发作后外周血中ACE活性增加。ACE在AD中的作用存在争议；ACE抑制活细胞中Aβ的积累，但短期ACE抑制剂不会增加脑Aβ形成，而长期使用会减少淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠中的Aβ沉积。鉴于此，鉴于维生素D调节ACE活性，充足的水平可以减少Aβ聚集并增加Aβ降解，改善AD所致的记忆缺陷。ApoE对脂质运输至关重要，是AD的遗传风险因素，特别是对于携带ApoE4等位基因的患者，影响其记忆保持。维生素D调节低密度脂蛋白（LDL）受体，并在ApoE敲除小鼠中显示出减少斑块和钙化的前景。另一方面，胆固醇与AD的发展有关。LXRs，特别是LXRβ，在调节参与细胞胆固醇流出的基因中起着至关重要的作用，广泛存在于CNS细胞中，调节Aβ和胆固醇。研究指出LXR激活可减少AD小鼠模型中的Aβ分泌。此外，高维生素D水平与更健康的血脂谱相关，而低骨化三醇与低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关。此外，维生素D可以通过减少巨噬细胞对乙酰化LDL和氧化LDL胆固醇的摄取来抑制泡沫细胞的形成。胆碱能和去甲肾上腺素能神经递质在AD中常常分泌不足，在Tg2576小鼠中显示出改变的受体密度。维生素D治疗可能保护神经元免受细胞毒性并调节神经元中的Ca²⁺水平。NGF对神经元健康至关重要，在衰老和AD大脑中显着减少，而维生素D增强NGF诱导，在CNS中显示出保护作用。研究结果揭示，参与炎症的前列腺素由环氧合酶（COX）合成，这会增加Aβ的产生。机制研究表明，维生素D影响炎症过程，并有可能抑制前列腺素和NF-κB通路，防止Aβ斑块积累并缓解AD症状。