《Brain Sciences》：Real-World Use of Opicapone in Management of Patients with Parkinson’s Disease and Early Motor Fluctuations in Spain: 12-Month Interim Analysis of REONPARK Study
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目的：评估在出现早期运动波动的帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者中，加用儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）抑制剂至左旋多巴（levodopa）方案中的持续真实世界有效性与安全性
目的：评估在出现早期运动波动的帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者中，加用儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）抑制剂至左旋多巴（levodopa）方案中的持续真实世界有效性与安全性。方法：REONPARK是一项在西班牙开展的正在进行的多中心、前瞻性观察性研究。纳入成人PD且剂末运动波动（end-of-dose motor fluctuations）持续时间＜2年并开始COMT抑制剂治疗的患者。在3、6和12个月评估临床总体印象改善量表（Clinician/Patient Global Impression of Change，CGI-C/PGI-C）、国际运动障碍学会-帕金森病统一评定量表（Movement Disorder Society–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）、剂末现象问卷（Wearing-off Questionnaire，WOQ-19）、非运动症状量表（Non-Motor Symptoms Scale，NMSS）、帕金森病问卷（Parkinson’s Disease Questionnaire-8，PDQ-8）及安全性。本文报告3、6、12个月计划中期分析。结果：共143例患者（99.3%接受阿片卡朋（opicapone）），分别有138、131、89例完成随访。多数患者左旋多巴剂量稳定（12个月为73%）。MDS-UPDRS第III部分与第IV部分评分获得显著且持续的改善，OFF时间与剂末症状减少，ON时间质量维持，超过三分之一患者无OFF期。结论：在运动波动出现后早期使用阿片卡朋，可在不大幅上调左旋多巴剂量的情况下实现持续运动控制，支持早期识别并治疗wearing-off现象以优化长期管理。
研究背景方面，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种以黑质致密部多巴胺能神经元进行性退变为特征的神经退行性疾病，典型运动表现为运动迟缓合并震颤、肌强直或二者并存，同时伴有认知、睡眠、自主神经和情绪等非运动症状（non-motor symptoms，NMS）。左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂（levodopa/dopa decarboxylase inhibitor，DDCi）仍是症状治疗金标准，但随着疾病进展，治疗窗变窄，约半数患者在治疗2年内出现剂末现象（wearing-off）和异动症（dyskinesias）。STRIDE-PD等研究提示较高左旋多巴暴露与运动并发症相关，因此临床倾向于在控制症状的同时使用最低可行剂量，并早期加用辅助治疗以增强多巴胺能疗效。COMT抑制剂通过阻断左旋多巴外周代谢、延长半衰期、稳定血浆浓度发挥作用；其中恩他卡朋（entacapone）需多次给药，托卡朋（tolcapone）有肝毒性监测负担，阿片卡朋（opicapone）为第三代COMT抑制剂，具每日一次、持续酶抑制、无肝毒性担忧等优势。已有ADOPTION等研究提示，在early wearing-off阶段加用阿片卡朋优于单纯增加左旋多巴。REONPARK正是为在真实临床环境中评估COMT抑制剂用于早期运动波动人群的有效性与安全性而开展，论文发表于《Brain Sciences》。
主要关键技术方法上，研究人员采用多中心、前瞻性观察性设计，数据来自西班牙26个中心计划入组约267例的REONPARK登记研究；受试者为本国成人特发性PD、使用levodopa/DDCi、剂末运动波动＜2年且WOQ-19≥2者。随访点为COMT抑制剂启动后3、6、12、18、24个月，本次为数据库锁定后的预设中期分析。评估工具包括CGI-C/PGI-C、MDS-UPDRS、WOQ-19、NMSS、PDQ-8，OFF/ON时间由医生记录患者报告清醒期状态；统计用重复测量ANOVA、Tukey HSD、配对t检验、Stuart–Maxwell检验及未调整logistic回归分析体重校正左旋多巴暴露与MDS-UPDRS第IV部分改善关系，无缺失值填补。
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Results部分，研究人员报告143例可评价，138、131、89例分别完成3、6、12月随访，平均波动出现0.6年，99.3%起始阿片卡朋。3.1 Patient Baseline Characteristics显示人群为轻中度、左旋多巴使用约44.8个月、基线日剂量467.1 mg。3.2 Changes in Levodopa Dosing and Other Anti-PD Medication显示3、6、12个月左旋多巴稳定比例77.5%、83.3%、73.0%，LEDD缓慢上升，MAO抑制剂与多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）联用比例基本稳定。3.3 Effectiveness中，3.3.1 Rating Scale Outcomes显示MDS-UPDRS第II部分仅3月改善，第III部分绝对变化4.4、5.9、5.1分，第IV部分变化1.7、1.8、1.5分，均超MCID；OFF时间减少约1.6–2小时，12月无OFF期者占36.4%，波动无功能影响者由12.4%升至47.7%；NMSS整体未降，但高基线亚组睡眠/疲劳、性功能、泌尿域有名义改善；PDQ-8总分无显著变化，“感到抑郁”条目名义下降。3.3.2 Presence of Wearing-Off Symptoms显示WOQ-19由5.1降至3.3，震颤、无力、动作慢、灵活性下降、麻木、思维迟钝、腹部不适、起立困难等症状名义减少。3.3.3 Clinician and Patient Global Impressions of Change显示医患总体印象3月改善最明显，12月更多转为“无变化”，但仍有相当比例报告改善。3.4 Safety显示53.8%发生任何不良事件（adverse events，AEs），23.1%为COMT抑制剂相关，严重AE 3.5%且均非药物相关，12月停药率14.0%，永久停COMT抑制剂者主要因AE、患者要求或启动DBS/二线治疗。
讨论部分，研究人员指出REONPARK是迄今最大前瞻性真实世界早期波动队列，几乎全部选用阿片卡朋，证实3月获益延至12月：运动检查与运动并发症持续改善、OFF时间减少、ON时间质量保持、左旋多巴剂量多不变。低体重校正左旋多巴暴露与第IV部分改善的关联仅为假设生成。NMS整体无益，亚组改善受回归均值与多重比较影响须谨慎。生活质量（quality of life，QoL）在低PDQ-8人群中稳定。安全性低于随机试验报道，可能源于观察性漏报、疾病较早、基线左旋多巴＜500 mg。局限性包括无同期对照、阿片卡朋占绝对多数致不能推及全部COMT抑制剂、OFF时间非日记前瞻记录、无制剂分层、中期仅覆盖半数计划人群与半数随访期。
结论部分译为：这项REONPARK计划中的12个月中期分析证实了阿片卡朋启动后3个月所见早期改善，并在一年内维持持续效应。在伴运动波动的PD患者中早期使用阿片卡朋，与OFF时间减少、ON时间质量改善以及运动检查和运动并发症具有临床意义改善相关，同时大多数患者左旋多巴剂量保持不变。然而，未显示对非运动症状总负担的整体获益。观察到的12个月安全性特征与既有临床经验一致并表现良好耐受。研究结束时2年数据将判断是否会观察到额外获益，从而支持在PD患者中早期识别和管理运动及剂末现象的重要性。
