通过新生儿筛查识别由新型纯合候选变异所致CD320相关钴胺素转运缺陷

《Genes》：Identification of CD320-Associated Cobalamin Transport Deficiency Through Newborn Screening Caused by Novel Homozygous Candidate Variants

　　

摘要

背景：转钴胺素受体由CD320基因编码，介导转钴胺素—钴胺素复合物（维生素B₁₂）的细胞摄取。CD320基因的致病性变异会损害细胞内运输，导致甲甲基丙二酸（MMA）和丙酰肉碱（C3）水平升高，尽管循环维生素B₁₂水平正常，但临床表现具有异质性。方法：对一名新生儿筛查阳性先证者进行了全外显子组测序（WES）。进一步对先证者进行了血浆代谢检测和血气分析。采用Sanger测序确认候选变异并鉴定其家族分离情况。结果：先证者表现为C3和MMA水平升高，并呈现出扩展的临床表型，包括重度小头畸形、代谢性酸中毒、碳酸氢盐降低和全血细胞减少。WES在CD320基因外显子1的最后一个氨基酸处发现了一个纯合错义候选变异（NM_016579.3: c.142G>C, p.Gly48Arg）。还发现另一个相邻的同义纯合候选变异（NM_016579.3: c.141A>C, p.Ala47=）。两个变异均发现在来自近亲婚配家庭的男性先证者中。两个变异均经Sanger测序确认，并在家庭成员中呈分离遗传。在为期一年的随访中，该患者在接受特殊代谢配方食品和左卡尼汀补充治疗期间，小头畸形持续存在。结论：本研究在CD320中鉴定出一个新的隐性错义候选变异和一个相邻的同义候选变异，并伴有CD320相关钴胺素转运缺乏症的生化及临床特征支持。这提示小头畸形可能是此前未被认识的一种表型，可能与细胞内钴胺素转运障碍有关，而通过常规新生儿筛查检测到的C3升高可能是CD320相关钴胺素转运缺乏症最早的生化指标。